手術效果不佳晚期非小細胞肺癌(NSCLC)約占肺癌的80%,是目前腫瘤死亡最常見的疾病[1].對晚期NSCLC(局限期及廣泛期)的治療效果近年來有所提高,但目前處在平臺期,如要進1步提高近期及遠期療效,需引入新的藥物及治療方法[2].現(xiàn)對晚期NSCLC治療進展予以綜述.1晚期NSCLC化療現(xiàn)狀晚期NSCLC的化療目前多采用鉑類加常用新藥健擇（gemcitabine）,泰素(paclitaxel)或泰素帝(docetaxel)或去甲長春花堿(NVB)為主的聯(lián)合化療方案,常用化療方案為2藥聯(lián)合方案有：PCb(泰素+卡鉑)、GC（鍵擇+順鉑）、VC（去長春花堿+順鉑）及GP（健擇+泰素）；3藥聯(lián)合方案有：PCBG（泰素+卡鉑+健擇）、PCbV(泰素+卡鉑+去甲長春花堿)及GCV（健擇+順鉑+去甲長春花堿）等.現(xiàn)有大標本臨床研究顯示各方案間毒副反應各異，但療效相似，耐受性尚好；3藥聯(lián)合與2藥聯(lián)合比較療效未見增加，但毒性加重[2-5].1.1常用新藥2藥聯(lián)合方案療效相似，毒性可耐受意大利肺癌組（ILCP）在大標本III期臨床研究[2]中，應用2藥聯(lián)合GC及PCb方案與VC方案以對照,隨機治療晚期VSCLC患者612例(205例GC,204例PCb,及203例VC),具體用藥為GC方案：健擇1250mg/m2,第1、8d;順鉑75mg/m2,第2d;每21d重復.PCb方案：泰素225mg/m2,第1d;卡鉑;卡鉑濃度-時間曲線下面積(AUC)6mg/(ml.min),第1d;每28d重復.治療后的緩解率：GC組30%,PCb組32%,VC組30%.GC及PCb組與VC組間療效比較無統(tǒng)計學差異,3組總生存率及腫瘤進展時間也無統(tǒng)計學差異,3組中位生存時間分別為9.8、9.9及9.5個月.中性粒細胞減少及惡心嘔吐在VC組較重,血小板減少在GC組多見脫發(fā)及周圍神經(jīng)毒性在PCb組常見.故認為：常用新藥組成的聯(lián)合化療方案之間雖毒副反應不同,但療效無顯著差別,NSCLC的化療目前達到坪臺期.Kosmidis等的III期隨機臨床研究[3]用GP方案(健擇1000mg/m2,第1、8d;泰素200mg/m2,第1d;每3周重復)與PCb方案(泰素200mg/m2,第1d;卡鉑AUC為6,第1d;每3周重復)對照治療509例晚期NSCLC,治療后GP組和PCb組的中位生存期分別為10.4個月和9.8個月;1年生存率分別為41.7%和41.4%;有效率分別為28.0%(CR2%,PR26%)和35.0%(CR5%,PR30%),兩組療效比較無顯著差異(P0.12);兩方案化療均出現(xiàn)了中度的毒副反應,反應捉類及程度類似.研究結果認為,GP方案與PCb方案治療晚期NSCLC療效相似,毒性均可耐受.1.2常用新藥3藥聯(lián)合與2藥聯(lián)合方案比較療效相似,但毒性增加在美國MPCRN腫瘤研究網(wǎng)的II期臨床研究[4]中,用3藥聯(lián)合方案PCbG及PCbV與2藥方案PCb對照治療321例IIIB~IV期初治的NSCLC患者,各方案用藥6個周期,有效或穩(wěn)定的患者可持續(xù)用藥至腫瘤進展.隨訪58個月，全部患者的中位生存時間為8.6個月；1年、2年、3年及年的生存率分別為40%、19%、7%及4%；3組患者治療后生存率無統(tǒng)計學差異，3組方案用藥均具可行性.但嚴重骨髓抑制及需入院治療的中性粒細胞缺乏伴發(fā)熱3藥聯(lián)合方案組更常見.該研究結果顯示，與支持療法或以順鉑為基礎的傳統(tǒng)化療方案相比較，泰素/卡鉑為基礎的方案，除可延長晚期NSCLC患者的中位生存期及1年生存率外，確實可提高2年生存率，但3藥聯(lián)合方案與2藥聯(lián)合方案比較，在提高緩解率及遠期療效方面未顯示出優(yōu)點.故該研究提示：要提高晚期NSCLC化療效果，需引入新的藥物.Laack等[5]的II期臨床研究中應用GCV方案(健擇1000mg/m2,第1、8d;順鉑75mg/m2,第2d;去甲長春花堿25mg/m2,第1、8d;每3周重復)治療31例NSCLC,其中IV期21例,IIIB期10例.總緩解率45%,CR2例,PR12例,7例穩(wěn)定,10例進展.中位生存時間12.8個月,中位腫瘤進展時間5.1個月.1年生存率52.9%,III期患者的緩解時間較IV期患者長(P0.05),毒副反應可控制.2.晚期NSCLC新的化療方案設計及機制探索目前常用新藥聯(lián)合化療方案與傳統(tǒng)化療方案比較對晚期NSCLC僅能提高有限療效，尤其對耐藥腫瘤亦感棘手.有研究從以下途徑探討了1些新的聯(lián)合用藥模式及其機制，以期進1步提高晚期NSCLC的治療效果.2.1希羅達（capecitabine）與上調腫瘤IP酶的藥物聯(lián)合應用希羅達因可選擇性作用腫瘤組織胸苷磷酸化酶(TP),抑制腫瘤DNA的合成,因而在設計新的合理的聯(lián)合化療方案方面引起極大興趣[6].臨床前及I期臨床研究顯示，希羅達/泰素聯(lián)合應用具有協(xié)同抗瘤活性及明顯的療效[6].已有應用希羅達.泰素（或泰素帝），希羅達/奧沙利鉑及希羅達/伊立替康等聯(lián)合方案治療耐藥及轉移的實體瘤的I~III期的臨床研究[6，7].Padma等[7]在其I期臨床研究中，應用希羅達/泰素帝方案治療16例晚期實體瘤患者，其中包括抗拒化療的晚期NSCLC、肝細胞癌、抗拒化療的乳腺癌、膀胱癌及結腸癌等.用藥方法為：泰素帝劑量固定在36mg/m2,第1、8、15d;希羅達(m2.d)之間,分2次口服,第5~18d;以上每4周重復.該方案設計原理為：泰素帝用藥后,可介導致持續(xù)性的TP高表達,在TP上調的最高峰投以希羅達,可增加該聯(lián)合方案的療效指明數(shù).16例患者接受了77個周期的用藥，最常同的毒副反應是手-足綜合癥、腹瀉、惡心嘔吐及乏力.III~IV度的血液學毒性并不常見，無需隹院治療的嚴重毒副反應發(fā)生.7例患者用藥后出現(xiàn)療效，其中包括有晚期NSCLC；長期穩(wěn)定的患者中亦包括有抗拒化療的NSCLC及細支手管肺泡癌.該研究推薦用藥劑量為：希羅達1250mg/(m2.d)(625mg/m2,每日2次口服);泰素帝36mg/(m2.周).2.2泰素/伊立替康(CPT-11)相互作用的藥代動力學研究Kasai等為了確定泰素及CPT-11在治療NSCLC中的最大耐受劑量,在其I期臨床研究[8]中同時觀察了泰素