米非司酮在婦產科的臨床應用 --------------------------------------------------------------------------------作者：首都醫(yī)科大學附屬北京朝陽醫(yī)院婦產科來源：婦產科醫(yī)生時間：2003.08.07 ***目前，最有希望的是應用米非司酮作為緊急避孕藥物，其臨床效果肯定。國內陸續(xù)報道米非司酮10、25、50 mg單獨或與雙炔失碳酯7.5 mg配伍用于無保護性生活后72～120小時的緊急避孕，均能明顯降低妊娠率。 ******************************* 抗孕激素米非司酮的研制成功，使藥物替代手術終止早期妊娠成為現實。自1992年底國產米非司酮獲準上市以來，在短短幾年中我國應用米非司酮配伍前列腺素藥物流產的婦女已達數百萬人次。有關研究報道大量涌現。并且隨著研究的深入，其應用已不僅限于早期妊娠終止。終止中期妊娠及死胎引產的臨床效果比較肯定；作為緊急避孕藥正在大規(guī)模地進行多中心臨床研究；用于避孕的潛在可能正在探討；利用其抗孕激素活性治療子宮肌瘤與子宮內膜異位癥（內異癥）初顯端倪；還有研究其抗腫瘤作用，試圖將其用于乳腺癌、腦膜瘤等有孕激素受體（PR）的腫瘤治療。但除了早孕終止以外，其他用途均尚未獲得正式批準，仍處于研究階段。 一、早期妊娠終止藥物流產已在全國各地廣泛使用，其安全性及有效性比較肯定，受到婦女歡迎。但流產后出血時間過長或過多的主要副反應，尚未很好解決。有很多研究采用在流產后加用催產素、益母草、口服避孕藥、中藥、抗生素或米非司酮等方法，但迄今尚無肯定、有說服力的療效，也缺乏大樣本、多中心的研究結果。并且時見各地由于異位妊娠誤行藥物流產導致嚴重內出血休克病例的報道，必須引起警惕。藥物流產的遠期安全性問題（對再次妊娠、分娩及胎兒的影響）的初步結論為，對以后妊娠的影響不顯著。但尚需設計完善、較大量樣本的研究。總之，藥物流產對早孕婦女是一種安全有效和可接受性較高的避孕失敗的補救措施。與負壓吸宮術相互補充，兩者各有其優(yōu)缺點及相應的適用對象。但均有一定的副反應，對婦女的身心健康有一定影響。因此，必須強調避孕為主的方針，盡量減少不必要的人工流產。二、中期妊娠終止由于中期妊娠的生理特點，使中期妊娠引產與早孕流產有顯著不同。不僅是引產誘發(fā)宮縮不易，失敗率高；而且手術損傷大，并發(fā)癥多，危險性大大增加，嚴重者甚至危及生命。米非司酮合并前列腺素用于中期妊娠引產的報道也日益普遍。米非司酮劑量一般為150～200 mg，分次服用，前列腺素也以口服米索前列醇(米索)為主，劑量0.2～0.6 mg，每3～6小時1次, 每日總量不超過1.2～1.8 mg，成功率多在90%以上。近來有口服與陰道放置米索的比較研究，認為米索陰道用藥效果優(yōu)于口服，且用量少、副反應減輕。藥物終止中期妊娠方法簡便、無創(chuàng)傷、有效、安全，且痛苦小。即使流產不全，清宮術也比大月份鉗刮術容易得多。萬一失敗，藥物的促宮頸成熟與擴張宮頸作用也使其他方法易于成功。目前已有不少單位將米非司酮配伍米索作為中期妊娠引產的首選方法。然而，對中期妊娠引產必須嚴格掌握指征。雖然藥物終止簡便、有效，但在國內外均有子宮破裂或其他嚴重并發(fā)癥發(fā)生的報道，所以必須強調在有急救條件和設備的醫(yī)療單位進行，絕不能讓孕婦帶藥回家自行服用。并且，此方案用于中期妊娠終止尚未正式通過藥物審評，其最佳劑量及給藥途徑也沒有確定。為保證用藥的安全性和有效性，建議對中期妊娠引產的規(guī)范化用藥方案，組織全國多中心的研究。三、晚期妊娠、過期流產及宮內死胎引產米非司酮在大鼠中可協同分娩,對牛可有效地加速分娩,在獼猴可增進子宮對催產素的敏感性而誘發(fā)宮縮。但尚不知米非司酮能否使人子宮肌層中縫隙連接(gap junction)增加。由于米非司酮能通過胎盤屏障,用于晚期妊娠時必須評估對新生兒可能的抗皮質醇作用。 初步研究顯示，用于過期妊娠引產有良好作用，即用米非司酮200 mg，自然臨產增多、臨產時間縮短、催產素用量減少, 對母嬰均無不良影響；生后48小時內新生兒發(fā)生低血糖數與安慰劑組相同。國內近年來米非司酮用于晚期妊娠促宮頸成熟或引產的報道也日益增多。米非司酮用量一般為25～100 mg/d，總量約200 mg，其促宮頸成熟作用及引產效果明顯優(yōu)于靜脈滴注小劑量催產素或硫酸脫氫表雄酮（蒂洛安）。但是晚期妊娠引產涉及胎兒的遠期安全性。根據對中期妊娠引產胎兒肝臟的超微結構研究表明，米非司酮可引起子宮胎盤血流減少，造成缺氧而致胎肝細胞壞死；胎腎、肺等臟器也有類似變化，故必須慎重考慮米非司酮用于晚期妊娠催引產對嬰兒健康的影響。在目前尚無充足的實驗證據證明對子代安全以前，對米非司酮用于晚期妊娠應持保留態(tài)度。建議對在妊娠晚期用過米非司酮分娩的嬰兒進行長期隨訪。至于過期流產及胎死宮內，不存在胎兒存活問題，米非司酮配伍米索的方法效果肯定，顯著優(yōu)于傳統的處理方法，可以推薦使用。四、避孕目前認為，如果將米非司酮只限于流產應用，則大大低估了它的作用。作為避孕藥，它具有很大的潛能。在卵泡期應用米非司酮，可推遲或抑制排卵，這可能是由于米非司酮對卵巢、促性腺激素的抑制作用。黃體早期用藥，可引起子宮內膜上皮細胞的凋亡，改變子宮內膜的接受性與胚胎植入。這種作用可能與抑制白血病抑制因子（LIP）的表達有關。黃體期用藥，還可抑制子宮內膜發(fā)育。小劑量米非司酮即可顯示出對子宮內膜的抑制作用而不影響下丘腦-垂體-卵巢軸。通過荷蘭豬及狒狒的實驗已證實，每日很低劑量（如≥0.5 mg/d）可防止植入甚至受精而不影響排卵及雌、孕激素分泌，也有試圖利用其內膜效應而達到避孕作用的研究。目前，最有希望的是應用米非司酮作為緊急避孕藥物，其臨床效果肯定。國內陸續(xù)報道米非司酮10、25、50 mg單獨或與雙炔失碳酯7.5 mg配伍用于無保護性生活后72～120小時的緊急避孕，均能明顯降低妊娠率。國家計劃生育委員會與WHO、創(chuàng)意基金會合作，正進行最佳劑量及有效時間的多中心研究，不久將可得到數據。五、異位妊娠治療異位妊娠發(fā)病率隨早期診斷手段的進步而增加, 藥物治療引起了廣大學者的興趣。藥物包括甲氨蝶呤(MTX)、米非司酮、放線菌素D。國外關于米非司酮的報道尚少。第1例按宮內妊娠用藥未成功; 殘角子宮妊娠用650 mg治療失敗, 改用MTX成功;1例在腹腔鏡指導下局部注射米非司酮。一項研究報道顯示，28例經腹腔鏡證實的異位妊娠使用米非司酮200 mg/d、共4天，5例hCG上升, 其余下降或穩(wěn)定，其中22例經米非司酮治療后均行手術治療。近年來國內應用米非司酮治療異位妊娠的資料很多，報道的治愈率都達90%左右。但這些研究均存在設計上有缺陷，樣本小，無對照組，科學性差，因而難以得出結論。最近WHO排卵后避孕專題組討論認為，常規(guī)藥物流產劑量治療異位妊娠是不夠的。國內也出現了大劑量應用治療異位妊娠的報道。但是大劑量應用米非司酮必須考慮其抗糖皮質激素效應。因此，對米非司酮治療異位妊娠這一新方法應持慎重態(tài)度，最好進行設計嚴密的多中心臨床試驗。六、子宮肌瘤治療子宮肌瘤為育齡婦女常見的良性腫瘤, 迄今病因不明。已知其生長為激素依賴性。一般認為，雌激素是刺激肌瘤發(fā)生與生長的主要原因。近年證實，孕激素也是子宮肌瘤發(fā)生的啟動因子。研究表明, 與周圍肌層相比, 肌瘤中雌激素受體(ER)與PR含量增高；肌瘤在黃體期比卵泡期有絲分裂數增多。當促性腺激素釋放激素激動劑(GnRH-a)與孕酮同時應用時, 肌瘤無萎縮。使用抗孕激素則可能減少腫瘤生長。分別用米非司酮50 mg/d (10例)、25 mg/d (10例)、 5mg/d(7例)共3個月治療有癥狀的子宮肌瘤患者，4周時肌瘤體積縮小22%，8周縮小39%，12周縮小49%；25 mg/d與50 mg/d一樣有效，但5 mg/d無效；所有患者均閉經。血清雌二醇(E2)及雌酮(E1)與基線值無差異。黃體生成素(LH)、雄烯二酮及睪酮在治療初3周升高至2倍以上, 第4周以后恢復至正常。脫氫表雄酮(DHEA)與皮質醇于治療12周時升高。雖臨床無多毛主訴，但不提示有抗糖皮質激素效應。副反應有輕度潮熱，沒有因副反應退出者。1例（50 mg/d）在試驗結束主訴關節(jié)痛并有輕度轉氨酶升高, 停藥后自然消失。這些不良反應與應用GnRH-a者中90%有雌激素過低反應形成鮮明的對比。應用50 mg/d的10例婦女中，6例在試驗結束時將子宮或肌瘤切除，與5例未用米非司酮的肌瘤比較，未用藥者的肌瘤中ER與PR比子宮肌層增多，用米非司酮后肌瘤與子宮肌層中PR量明顯減少, 而ER含量不變。提示，肌瘤縮小可能是米非司酮的直接抗孕酮作用。體外試驗表明，米非司酮可直接抑制肌瘤與子宮肌層細胞；而再加入孕酮可重新激活這些細胞的生長。一項醋酸亮丙瑞氨與米非司酮治療肌瘤的隨機對比試驗表明, 米非司酮治療期間雌激素為卵泡中期水平，治療后子宮動脈血流減少(40%)大于應用醋酸亮丙瑞氨者(21%)。國內報道，應用米非司酮10～20 mg/d治療后, 肌瘤縮小40%～50%，同時血紅蛋白上升, 為手術創(chuàng)造條件。服米非司酮后血清雌激素水平正常并且肌瘤組織中ER無改變,不能除外米非司酮對肌瘤細胞有直接抗孕激素作用。其機理仍待闡明。值得注意的是，國內近來有報道長期應用米非司酮治療子宮肌瘤發(fā)現子宮內膜癌的個別病例，由于用藥前未進行子宮內膜的檢查，故與藥物的關系尚難肯定。不過由于長期應用抗孕激素，使子宮內膜長期暴露于無對抗的雌激素影響下，存在子宮內膜增生癌變的可能，必須引起警惕。七、內異癥治療內異癥為育齡婦女常見病, 由于需要腹腔鏡確診, 故發(fā)病率常被低估。它為雌激素依賴性疾病, 在缺乏性激素情況下，如去勢、GnRH-a治療時, 異位內膜萎縮。在異位內膜病變中均發(fā)現了ER與PR。藥物治療包括抑制卵巢功能及誘導內膜萎縮。達那唑及GnRH-a有效, 但是由于其明顯的不良反應使用受到一定限制。研究表明，米非司酮干擾內膜的完整性及抑制排卵。去勢猴模型中，米非司酮拮抗外源性雌激素對子宮內膜有促有絲分裂作用。這些作用理論上可引起慢性無排卵狀態(tài)及內膜的破壞, 對于有癥狀的內異癥患者可能有益。有研究評估了米非司酮對內異癥的生殖軸、癥狀與植入病灶大小的作用。應用米非司酮100 mg/d共3個月治療6例有癥狀患者, 治療期間全部閉經，腹痛減輕, 尿中雌、孕激素無周期變化，血中平均雌激素水平相當于排卵周期的卵泡中期水平。停止治療后均恢復月經，血清LH平均水平增高(P