思瑞康－新型非典型抗精神病藥物 舒良（北京大學(xué)精神衛(wèi)生研究所） 精神分裂癥是一種嚴(yán)重的致殘性精神疾病，病程慢性進(jìn)行性具有復(fù)發(fā)傾向。其臨床表現(xiàn)復(fù)雜。20世紀(jì)50年代發(fā)現(xiàn)氯丙嗪治療精神分裂癥有效，隨后第一代抗精神病藥物，或稱典型抗精神藥物，如奮乃靜、氟奮乃靜、三氟拉嗪、氟哌啶醇等相繼問世，在一定程度上改變了精神分裂癥的預(yù)后。然而，這第一代藥物由于主要是通過阻斷多巴胺D2受體發(fā)揮其治療精神分裂癥陽性癥狀的作用，對(duì)其他癥狀效果不理想，甚至可能加重陰性癥狀和抑郁癥狀，加之藥物引發(fā)的錐體外系癥狀（EPS）及催乳素水平升高，給患者帶來了負(fù)面影響。70年代氯氮平的問世了，改善了老一代典型抗精神病藥物治療無效患者的病情，降低了EPS的發(fā)生率。盡管當(dāng)時(shí)氯氮平因?yàn)橹铝＜?xì)胞缺損的風(fēng)險(xiǎn)未能在臨床廣泛應(yīng)用，但其獨(dú)特的藥理學(xué)特點(diǎn)（5－羥色胺/多巴胺受體阻斷作用）對(duì)精神分裂癥陽性、陰性癥狀均有效的治療作用，引起了人們的重視和關(guān)注。20世紀(jì)80年代又開發(fā)了第二代，或稱非典型抗精神病藥物5－HT/D2受體阻斷劑，先后有利培酮、奧氮平、思瑞康等上市，迅速在全球精神科臨床廣泛應(yīng)用，給精神分裂癥的藥物治療又帶來了新希望，患者可望在陽性、陰性癥狀、認(rèn)知功能、情感癥狀及興奮癥狀獲得全面改善，從而也就提出了治療精神分裂癥的新目標(biāo)--讓患者全面恢復(fù)健康，回歸社會(huì)！思瑞康（喹硫平,Quetiapine）是一種新型非典型抗精神病藥物，屬二苯硫西平類物質(zhì)，其片劑為富馬酸鹽，規(guī)格有25、100及200mg。 一、思瑞康的藥理學(xué)特點(diǎn)：臨床前藥理學(xué)研究顯示思瑞康具有與氯氮平類似的藥理作用特點(diǎn)，即具有對(duì)5HT能和DA能神經(jīng)通路的平衡調(diào)控作用，為5HT/D2受體阻斷劑。該藥對(duì)5HT2A親和力大于D2受體，及其選擇性作用于邊緣系統(tǒng)的藥理學(xué)特點(diǎn)，可以解釋其對(duì)陽性、陰性癥狀和認(rèn)知功能損害的治療效果；也可解釋思瑞康較少引起催乳素水平升高、錐體外系癥狀較輕的作用特點(diǎn)。與氯氮平、奧氮平相類似，思瑞康屬多受體作用的藥物，一定程度上可以解釋其對(duì)情感、興奮癥狀的治療作用。思瑞康對(duì)毒蕈堿M受體的作用很弱，因而引發(fā)的抗膽堿能樣癥狀較氯氮平明顯輕微。此外思瑞康所致體重增加也不像其他非經(jīng)典藥物突出。二、思瑞康的藥代學(xué)特點(diǎn)：思瑞康口服吸收迅速、完全，達(dá)峰時(shí)間為1~1.5小時(shí)，血漿蛋白結(jié)合率為83%，不易與其他藥物產(chǎn)生競(jìng)爭(zhēng)血漿蛋白的相互作用。該藥在體內(nèi)（主要）經(jīng)肝臟P450-3A4 酶進(jìn)行代謝，代謝產(chǎn)物多無活性，主要經(jīng)腎排泄，少數(shù)從糞便排出。消除半衰期為6小時(shí)。對(duì)精神分裂患者進(jìn)行正電子發(fā)射掃描（PET）研究，思瑞康在腦內(nèi)與5HT受體的結(jié)合處于臨床有效水平的時(shí)間可維持至少12小時(shí)，提示可以一日二次給藥。未發(fā)現(xiàn)性別、種族、體重以及食物與吸煙對(duì)思瑞康的藥代動(dòng)力學(xué)有影響。老年患者，思瑞康的清除率下降30~50%。嚴(yán)重肝腎功能損害者，該藥的清除率下降25%左右，提示對(duì)此特殊人群用藥應(yīng)降低劑量。思瑞康與其他藥物相互作用較小，但需注意與P450－3A4酶誘導(dǎo)劑，如苯妥英、卡馬西平、巴比妥類及利福平等藥物合用時(shí)，其清除率可能增加5倍，需調(diào)正劑量。與P450－3A4酶抑制劑，如酮康唑等、紅霉素、克拉霉素以及奈法唑酮合用時(shí)可降低藥物清除率，使血藥濃度升高。除甲硫達(dá)嗪可使思瑞康清除率增加外，其他諸如勞拉西泮、碳酸鋰、氟西汀、丙咪嗪、氟哌啶醇、利培酮等對(duì)思瑞康代謝均未發(fā)現(xiàn)有影響。三、臨床應(yīng)用：思瑞康主要適應(yīng)證為精神分裂癥及其各種亞型。㈠急性期治療，已有多項(xiàng)臨床研究評(píng)價(jià)思瑞康對(duì)急性期和慢性惡化的精神分裂癥的療效，采用隨機(jī)、雙盲、平行對(duì)照研究方法，對(duì)照組包括安慰劑、氟哌啶醇、氯丙嗪。結(jié)果顯示BPRS、PANSS、OGI總分均值下降思瑞康組優(yōu)于安慰劑組。每日455mg思瑞康治療6周，與氟哌啶醇（8mg/d）療效相當(dāng)。對(duì)四組急性期隨機(jī)雙盲臨床試驗(yàn)的結(jié)果進(jìn)行薈萃分析結(jié)果顯示思瑞康（460mg/d）治療精神分裂癥及分裂情感性精神病患者的療效優(yōu)于氟哌啶醇（11.8mg/d），與氯丙嗪比較療效相似。Mullen（1999）等報(bào)告一項(xiàng)751例精神分裂癥進(jìn)行思瑞康與利培酮的治療比較研究，獲得療效相似的結(jié)果。以上各項(xiàng)研究均說明思瑞康治療急性及慢性惡化精神分裂癥療效滿意。㈡思瑞康治療精神分裂癥各組癥狀的療效：上述各項(xiàng)研究通過對(duì)BPRS、PANSS、SANS各因子分析，顯示思瑞康對(duì)陽性癥狀的療效相當(dāng)于氟哌啶醇和氯丙嗪；對(duì)陰性癥狀的效果與利培酮相當(dāng)，其療效至少可維持一年，思瑞康對(duì)精神分裂癥認(rèn)知功能的療效，在治療6個(gè)月時(shí)通過17項(xiàng)認(rèn)知成套測(cè)查發(fā)現(xiàn)該藥可明顯改善言語推理及流利度，執(zhí)行技巧、視覺運(yùn)動(dòng)追蹤和即刻回憶障礙。一項(xiàng)對(duì)58例穩(wěn)定期精神分裂癥患者服用高低劑量（600mg/d,300mg/d）思瑞康與氟哌啶醇（12mg/d）24周，比較對(duì)認(rèn)知功能的療效，發(fā)現(xiàn)思瑞康600mg/d對(duì)認(rèn)知功能、言語流利度、段落回憶的改善明顯優(yōu)于氟哌啶醇。此種療效并非由于陽性、陰性癥狀的改善所致。對(duì)于精神分裂癥伴發(fā)的情感障礙，通過治療中BPRS抑郁因子、Beck抑郁量表、HAMD抑郁量表的評(píng)分變化，顯示思瑞康治療效果優(yōu)于安慰劑和氟哌啶醇；與利培酮療效相當(dāng)，攻擊與敵意是精神分裂癥急性發(fā)作時(shí)常見癥狀，Hellwell等發(fā)現(xiàn)思瑞康治療中BPRS的敵意、猜疑、攻擊、性興奮、不合作等癥狀評(píng)分均有顯著改善。上述多項(xiàng)研究結(jié)果均提示，思瑞康對(duì)精神分裂癥的復(fù)雜癥狀具有廣譜療效。㈢長期維持治療預(yù)防復(fù)發(fā)：涉及855例精神分裂癥患者的一年治療的隨訪研究的結(jié)果，提示急性期治療獲得40%BPRS減分率效果的患者，一年后仍然維持良好療效。㈣老年精神病人的治療：Tariot等報(bào)導(dǎo)184例老年精神病患者應(yīng)用思瑞康進(jìn)行為期52周，靈活劑量（平均138mg/d）的治療觀察，結(jié)果顯示BPRS總分及CGI疾病嚴(yán)重度的評(píng)分在治療2周時(shí)即有改善，起效較快，而且療效持續(xù)。治療中主要不良反應(yīng)是嗜睡、頭暈和低血壓發(fā)生于治療初期且程度輕，EPS 少 見，藥物引起的運(yùn)動(dòng)障礙亦不明顯。㈤耐受性及安全性：由于思瑞康藥理學(xué)特點(diǎn)，其引發(fā)的臨床不良反應(yīng)較少且程度較輕。在急性期治療中常見不良反應(yīng)有嗜睡（17.5%）、頭暈（9.6%）、口干（6.5%）、轉(zhuǎn)氨酶一過性升高（6.1%）、腹痛（3.1%）、體重增加（2.0%）。有些不良反應(yīng)如腹痛、消化不良可能隨劑量增加，發(fā)生率有所升高，長期治療未發(fā)現(xiàn)新的安全性問題。藥源性錐體外系癥狀（EPS）是抗精神病藥物治療中常見的不良反應(yīng)，影響患者社會(huì)功能和生活治療及長期用藥的依從性。多項(xiàng)安慰劑對(duì)照研究結(jié)果均顯示思瑞康的EPS發(fā)生率（8.8%）不比安慰劑組高（11.7％），而顯著低于氟哌啶醇（62%）。與其它非典型藥物不同的是，思瑞康EPS發(fā)生率并不隨劑量的增加而升高。長期治療時(shí)，對(duì)老年人、青少年、腦器質(zhì)性疾病患者的EPS發(fā)生率并無何影響。思瑞康治療一年中TD的Kaplan－Meier概率為1.08%，顯著低于經(jīng)典藥物的5%。血漿催乳素水平升高亦是經(jīng)典抗精神病藥物治療中另一重要問題，影響生殖內(nèi)分泌系統(tǒng)的功能，臨床可出現(xiàn)閉經(jīng)、泌乳、性功能紊亂等癥狀。思瑞康在整個(gè)治療劑量范圍內(nèi)未見引起血漿催乳素水平升高。相比于非典型藥氯氮平、奧氮平，思瑞康引起的體重增加率明顯要低。治療一年的患者體重變化范圍為0.33~0.75kg。思瑞康由于對(duì)膽堿能受體親和力低，其臨床抗膽堿能樣不良反應(yīng)癥狀的發(fā)生率低而且程度輕。關(guān)于思瑞康過量中毒的報(bào)告很少。曾有報(bào)導(dǎo)一次頓服20g者完全恢復(fù)。思瑞康過量中毒的臨床表現(xiàn)主要是困倦、過度鎮(zhèn)靜、意識(shí)模糊或喪失、低血壓、Q－T間期延長等。解救措施包括洗胃、活性炭治療、靜脈滴注生理鹽水及支持療法、檢測(cè)生命體征，一般2~6天癥狀消失。根據(jù)臨床量一效關(guān)系研究及臨床實(shí)用經(jīng)驗(yàn)，推薦本藥治療從低劑量（每日50mg）開始，逐漸加量，至400mg/d，以后根據(jù)治療和耐受性增減劑量，有效量為150~750mg/d，最高量為800mg/d。
      

       你好，根據(jù)你的描述，你應(yīng)該繼續(xù)現(xiàn)在的用量維持治療，因?yàn)楝F(xiàn)在仍有不太典型的被害妄想，而且沒有出現(xiàn)明顯的藥物至不良反應(yīng)，可以在晚上加用一點(diǎn)鎮(zhèn)靜催眠藥物以改善睡眠質(zhì)量。