乙型肝炎病毒（HBV）為專的嗜肝病毒近年由于核酸分子雜交技術(shù)的進展在肝外器官細胞也能檢出HBV-DNA通過北京鴨乙肝肝病毒試驗研究提供了在肝外細胞復(fù)制的證據(jù)人HBV也可能在肝外細胞內(nèi)復(fù)制有待深入研究HBV感染者血清經(jīng)電鏡檢查有種病毒顆粒：①Dane顆粒（HBV顆粒）外殼蛋白為HBsAg核心含有HBV-DNA及HBVDNAp（DNA-多聚酶）HBcAgHBeAg；②小球形顆粒；③管形顆粒后者為HBV復(fù)制過程中過剩的病毒外殼（HBsAg）不含核酸
      <P>HBV基因組（HBV-DNA）由雙鏈不完全環(huán)形結(jié)構(gòu)的DNA組成含個核苷酸由于其宿主范圍較小體外細胞培養(yǎng)分離病毒尚未成功近年隨著分子克隆技術(shù)的應(yīng)用及體外培養(yǎng)細胞系轉(zhuǎn)染的成功對HBV復(fù)制過程有了進步的了解HBV-DNA分為負鏈（長鏈）及正鏈（短鏈）所組成其負鏈有個開放讀碼框架（Open Reading FrameORF）：①S基因區(qū)由S基因前S(pre-S)基因前S(pre-S)基因組成分別編碼HBsAgpre-Spre-S及多聚人血清白蛋白受體（PHSA-R）；②C基因區(qū)由前C基因和C基因組成分別編碼HBeAg及HBcAg；③P基因區(qū)編碼HBV-DNAp并具有逆轉(zhuǎn)錄酶活性；④X基因區(qū)編碼HBxAg并具有激活HBcAg基因的作用</P>
      <P>HBV復(fù)制過程 HBV基因組雖為雙鏈環(huán)形DNA但其復(fù)制過程有RNA逆轉(zhuǎn)錄病毒的特性需要逆轉(zhuǎn)錄酶活性產(chǎn)生RNA/DNA中間體再繼續(xù)進行復(fù)制其過程為：①在由病毒和/或細胞來源的DNA-p作用下正鏈?zhǔn)紫妊由煨纬晒矁r閉合環(huán)狀DNA（Covalently Closed Circular DNA）②以此為模板通過宿主肝細胞酶的作用轉(zhuǎn)錄成復(fù)制中間體③再以此為模板通過逆轉(zhuǎn)錄酶的作用形成第代和第代DNA此雙鏈DNA部分環(huán)化即完成HBV-DNA的復(fù)制</P>
      <P>HBV突變株研究 由于HBV復(fù)制方式有其特殊性即mRNA中間體進行逆轉(zhuǎn)錄過程中由于缺乏校對酶（Proofreading Engymes）易發(fā)生HBV-DNA序列內(nèi)變異①S區(qū)基因突變導(dǎo)致HBsAg亞型改變及血清HBsAg阻性HBV-DNA陽性乙型肝炎使臨床診斷困難些人接種乙型疫苗后產(chǎn)生抗-HBs但仍可被HBV的S區(qū)基因突變株感染而逃避宿主的免疫反應(yīng)②前C基因區(qū)突變與HBV感染后免疫及重型肝炎發(fā)病有關(guān)般認為乙型肝炎患者HBeAg轉(zhuǎn)陰抗-HBe轉(zhuǎn)陽表示HBV復(fù)制活躍程度減弱臨床癥狀好轉(zhuǎn)然而些患者當(dāng)HBeAg轉(zhuǎn)陰后仍有病毒復(fù)制及病情進行性發(fā)展其血清中除檢出HBsAg和抗-HBe外還可檢出HBV-DNA抗-HBcIgM肝內(nèi)HBcAg陽性排除其他致肝損害的原因提示病情變化與HBV有關(guān)其特點為不易自然緩解常發(fā)展為肝硬化抗病毒治療反應(yīng)差經(jīng)研究表明此類患者系感染了前C基因突變HBV突變株③P區(qū)基因突變可致HBV復(fù)制減弱或停止④X區(qū)基因突變可使HBxAg合成障礙</P>
      <P>近年發(fā)現(xiàn)些HBV感染者抗-HBc始終測不出；有些恢復(fù)期患者也測不出抗-HBs甚至有些患者HBV標(biāo)志均陰性但能檢出HBV-DNA在肝細胞內(nèi)和肝細胞膜上存有HBcAg和HBsAg將這類患者血清感染黑猩猩可引起典型的肝炎表現(xiàn)曾有學(xué)者稱之為HBV近年研究表明這些患者的血清中HBV-DNA序列分析發(fā)現(xiàn)S區(qū)C區(qū)X區(qū)有多個點突變提示HBV為HBV的突變株</P>
      <P>HBV基因突變株產(chǎn)生的原因是病毒適應(yīng)宿主細胞環(huán)境和抵抗其免疫反應(yīng)種選擇可以發(fā)生于HBV自然感染HBV疫苗接種特異性免疫治療和干擾素治療過程中或者開始初次HBV感染即為種HBV突變株感染特異性診斷指標(biāo)及其臨床意義如下：</P>
      <P>.HBsAg及抗HBs</P>
      <P>HBsAg 血清中HBsAg陽性是HBV感染的標(biāo)志本身具有抗原性無傳染性但由于HBsAg常與HBV同時存在故認為是傳染性標(biāo)志之但須注意HBV-DNA可自X基因區(qū)終點起逆向與肝細胞發(fā)生整合整合后的S基因表達較強不斷產(chǎn)生HBsAg整合的HBcAg基因組被抑制不表達HBsAgHBsAg在這種情況下即使HBV已從體內(nèi)清除而HBsAg仍可持續(xù)陽性從理論上講這種HBsAg陽性血液并無傳染性急性HBV感染后血清中首先出現(xiàn)HBsAg整個急性期均可陽性至恢復(fù)期可滴度下降或轉(zhuǎn)陰如HBsAg持續(xù)陽性半年以上稱為慢性HBsAg攜帶者（無癥狀HBsAg攜帶者）可持續(xù)陽性達數(shù)年般認為HBsAg滴度與病變程度不成比例肝功能正常HBsAg滴度高肝臟可重要病變?nèi)鬑BsAg陰性及DNAp陰性表示無重要傳染性反之肝功能異常HBsAg滴度不高肝臟可有明顯病變?nèi)缬胁糠指斡不伟┗颊叱蔋BsAg陰性或低滴度無癥狀HBsAg攜帶者或慢性活動性乙型肝炎均可有相同的HBsAg滴度變化不能代表病情的輕重因式分解此不能將HBsAg滴度的變化作為判斷病情輕重和藥物治療效的指標(biāo)</P>
      <P>用免疫電鏡及免疫熒光法在肝細胞漿內(nèi)證實有HBsAg,而血清中HBsAg陰性其機制尚無確切解釋已知原因之是現(xiàn)用的RIA檢測法其測試靈敏度為-,尚不能測出最低感染量(-)因此有%假陰性故對HBsAg的判斷以陽性有診斷意義陰性不能排除HBV感染近年發(fā)現(xiàn)血清中HBV標(biāo)志均陰性而在白細胞或肝細胞內(nèi)檢出HBV-DNA說明確定或除外HBV感染不能單憑HBsAg是否陽性應(yīng)與其他標(biāo)志結(jié)合判斷</P>
      <P>HBsAg有個亞型各亞型間存在不完全的交叉免疫近年用亞型單克隆抗體研究表明d和yw和r決定簇可以同時存在于同病毒抗原顆粒上形成adwraywradyw和adyr復(fù)合亞型其機制為①不同亞型病毒的雙重感染；②單亞型病毒感染后有的HBV-DNA發(fā)生點突變臨床表現(xiàn)病情反復(fù)肝臟損害較重因而有的HBV感染者血清中同時HBsAg陽性抗-HBs陽性</P>
      <P>抗-HBs 為感染HBV或接種乙肝疫苗后產(chǎn)生的種保護性抗體抗-HBs在初次感染HBV后～周出現(xiàn)約%在感染早期出現(xiàn)進入恢復(fù)期在HBsAg消失后數(shù)月至年抗-HBs抗-HBs陽性表示已獲得免疫定量檢測抗-HBs的效價認為抗-HBs效價≥IUml表示有保護性</P>
      <P>.pre-Spre-S及pre-S</P>
      <P>.pre-Spre-S</P>
      <P>者均為HBV復(fù)制指標(biāo)</P>
      <P>.抗-pre-S</P>
      <P>若檢測抗pre-S陽性表示HBV正在或已被清除</P>
      <P>.HBcAg及抗-HBC</P>
      <P>HBcAg 為HBC復(fù)制指標(biāo)外周血中無游離的HBcAg當(dāng)Dcne顆粒經(jīng)去垢劑處理后HBcAg可釋放出來所以血清中般測不出存在于受染的肝細胞核和肝勻漿中近年認為HBcAg在肝細胞中存在是引起免疫反應(yīng)導(dǎo)致肝細胞壞死的重要靶抗原抗-HBc有免疫效應(yīng)</P>
      <P>抗-HBc 為HBV感染的標(biāo)志抗-HBc IgM陽性是急性或近期HBV感染的指標(biāo)提示有病毒復(fù)制其效價高代表急性期效價低代表為慢性HBV感染或無癥狀HBsAg攜帶者抗-HBc IgG陽性表示為既往感染HBV的指標(biāo)</P>
      <P>單項抗-HBc陽性見于下列情況：①HBV急性感染后的恢復(fù)早期（窗期）HBsAg消失抗-HBs尚未出現(xiàn)②獲得免疫后-HBs消失或低于檢出水平③HBsAg攜帶者HBsAg在檢出水平以下④抗-HBc被動由母體通過胎盤轉(zhuǎn)至嬰兒</P>
      <P>.HBeAg 為HBV復(fù)制的重要指標(biāo)存在于乙肝表面抗原陽性血液中遇到HBsAg陰性而HBeAg陽性時原因有：①檢測HBsAg的方法不敏感；②血清中類風(fēng)濕因子（RF）的干擾；③HBsAg與已抗-HBs形成免疫復(fù)合物測不出HBsAg；④在HBsAg消失或抗-HBs出現(xiàn)后血清中仍有Dane顆粒其外殼HBsAg被-HBs包裹測不出HBsAg；⑤試劑及操作等因素可致HBeAg假陽性</P>
      <P>.HBV-DNA及DNA-p</P>
      <P>HBV-DNA陽性是表示HBV復(fù)制的最可靠指標(biāo)近年用多聚酶鏈反應(yīng)（PCR）這體外DNA擴增技術(shù)使靈敏度提高倍以上（FGfg/ml）可測出極微量的病毒HBV-DNA-p是HBV核心所具有的DNA-p在病毒復(fù)制過程中起逆轉(zhuǎn)酶作用DNA-p活性是表示HBV復(fù)缺點活力的重要指標(biāo)HBV-DNA及DNA-p檢測有助于判斷HBV感染者病毒復(fù)制程度及傳染性大小較靈敏評價抗病毒藥物的療效</P>
      <P>總之HBV標(biāo)志出現(xiàn)的順序為</P>
      <P>HBsAgHBeAg抗-HBc-（抗-HBcIgM抗-HBcIgG）抗-HBc抗-HBs同時檢測以上各項可說明HBV感染所處的階段</P>
      <P>乙型肝炎的發(fā)病機制很復(fù)雜研究資料不少但迄今尚未完全闡明目前認為其肝細胞損傷不是HBV在肝細胞內(nèi)復(fù)制的結(jié)果而是由T細胞毒反應(yīng)所介導(dǎo)人感染HBV后可引起細胞免疫和體液免疫應(yīng)答并激發(fā)自身免疫反應(yīng)及免疫調(diào)節(jié)功能紊亂這些免疫反應(yīng)對乙型肝炎的臨床表現(xiàn)及轉(zhuǎn)歸有重要意義</P>
      <P>.急性肝炎</P>
      <P>當(dāng)免疫功能正常感染HBV后其細胞毒性T細胞（Tc細胞）攻擊受染的肝細胞由破壞的肝細胞釋放入血的HBV而被特異性抗體所結(jié)合且干擾素生成較多而致HBV被清除病情好轉(zhuǎn)終歸痊愈</P>
      <P>.慢性活動性肝炎</P>
      <P>見于免疫功能有缺陷和免疫調(diào)節(jié)紊亂者感染HBV后由于Tc細胞功能不正?；蛱禺惪贵w封閉部分肝細胞靶抗原而制約T細胞毒反應(yīng)致部分肝細胞損害干擾素產(chǎn)生較少HBV持續(xù)復(fù)制特異抗體形成不足肝細胞反復(fù)被HBV侵入形成感染慢性化此外肝細胞膜特異脂蛋白（Lsp）因HBV感染而形成自身抗原刺激B細胞產(chǎn)生抗-Lsp（IgG型）在抑制性T細胞（Ts細胞）活性降低情況下自身免疫性ADCC效應(yīng)致肝細胞進行性損害</P>
      <P>.慢性遷延性肝炎和無癥狀HBsAg攜帶者</P>
      <P>當(dāng)機體免疫功能低下時在感染HBV不能產(chǎn)生有效的免疫反應(yīng)致肝細胞損害輕微或不出現(xiàn)肝細胞損害尤其無癥狀HBeAg攜帶者缺乏干擾素不能清除病毒以致長期攜帶HBV</P>
      <P>.重型肝炎</P>
      <P>急性重型肝炎的發(fā)生由于機體免疫反應(yīng)過強短期內(nèi)T細胞毒反應(yīng)迅速破壞大量感染HBV的肝細胞；或短期內(nèi)形成大量抗原抗體復(fù)合物激活補體致局部發(fā)生超敏反應(yīng)（Arthus反應(yīng)）造成大塊肝細胞壞死；腸源性內(nèi)毒素的吸收可致Schwartzman反應(yīng)使肝細胞發(fā)生缺血性壞死；加以α-腫瘤壞死因子（TNF-α）IL-和白烯等細胞因子由單核巨噬細胞釋放促進肝細胞損傷亞急性重型肝炎發(fā)病機制與急性重型肝炎相似但進展較緩慢慢性重型肝炎的發(fā)病機制較復(fù)雜有待進步研究</P>
      <P>以肝臟病變最明顯彌散于整個肝臟基本病變?yōu)楦渭毎冃詨乃姥仔约毎譂櫢渭毎偕w維組織增生</P>
      <P>.急性肝炎</P>
      <P>①肝細胞有彌漫性變性細胞腫脹成球形（氣球樣變）肝細胞嗜酸性變和嗜酸性小體；②肝細胞點狀或灶狀壞死；③肝細胞再生和匯管區(qū)輕度炎性細胞浸潤</P>
      <P>黃疸型與無黃疸型肝臟病變只是程度的不同前者可出現(xiàn)肝內(nèi)淤膽現(xiàn)象</P>
      <P>.慢性肝炎</P>
      <P>①慢性遷延性肝炎與急性肝炎相同程度較輕小葉界板完整②慢性活動性肝炎較急性肝炎重常有碎屑壞死界板被破壞或有橋樣壞死嚴重者肝小葉被破壞肝細胞呈不規(guī)則結(jié)節(jié)狀增生肝小葉及匯管區(qū)有膠原及纖維組織增生</P>
      <P>.重型肝炎</P>
      <P>.急性重型肝炎可分兩型</P>
      <P>（）壞死型 以大塊肝細胞壞死為特征肝臟縮小肝細胞溶解消失僅肝小葉周邊殘存少量肝細胞般無肝細胞再生和纖維組織增生殘存肝細胞及小膽管有膽汁淤積</P>
      <P>（）水腫型 突出病變?yōu)楦渭毎麖V泛呈現(xiàn)顯著的氣球樣變相互擠壓形成“植物細胞”樣尚有肝細胞灶狀壞死</P>
      <P>.亞急性重型肝炎 可見新舊不等大小不同的亞大塊大塊肝壞死與肝細胞結(jié)節(jié)狀增生并存匯管區(qū)結(jié)締組織增生</P>
      <P>.慢性重型肝炎 在慢性活動性肝炎或肝炎后肝硬化基礎(chǔ)上繼發(fā)亞大塊或大塊肝壞死累及多個肝小葉有假小葉形成肝組織結(jié)構(gòu)高度變形</P>