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      鄧佑玲中華現(xiàn)代兒科學雜志HIE的治療現(xiàn)狀
      輕度HIE可自然恢復，重度HIE療效有限，而中度HIE預后未定，及時正確處理可有望改善。HIE的一般支持治療包括：維持血氣和pH在正常范圍和維持機體內環(huán)境穩(wěn)定，維持周身各器官的良好灌注，維持心率、血壓在正常范圍，維持血糖在正常的高值;對癥治療主要是驚厥和顱內高壓的處理，所謂“腦定向”重癥監(jiān)護、腦代謝激活劑、高壓氧的作用，在完善的支持療法和積極的對癥處理基礎上可發(fā)揮良好作用。
      1.1支持治療在新生兒缺氧缺血性腦病的綜合治療中，3項支持療法是最基本的，易被人忽視，但又是最重要的，是一切治療的基礎。近年國內學者提出HIE治療最基本最重要的5點，也將3項支持療法放在重要地位［2］。
      1.1.1維持血氣和pH在正常范圍據觀察，宮內缺氧，大量乳酸堆積導致高AG代酸是HIE酸堿失調最根本的原因，可出現(xiàn)各種類型酸堿失調［3］。因此HIE患兒入院后，應保持呼吸道通暢，給予氧療6～8h，并密切觀察，待呼吸穩(wěn)定，不吸氧時無紫紺，或經皮血氧飽和度正常時停止氧療。為及時糾正代酸，可用5%的碳酸氫鈉，劑量為：輕～中度HIE2～3ml/kg，重度HIE3～5ml/kg，稀釋為等張液靜滴或靜推。有條件做血氣時，根據ABE值給1/2量糾酸。輕度呼吸酸中毒，PaCO2>6.67～8.00kPa，應清理呼吸道，加大吸氧，PaCO2>8kPa應考慮用呼吸機做正壓通氣治療。力爭24h使血氣和pH恢復正常。
      1.1.2維持周身各器官的良好灌注，維持心率和血壓在正常范圍HIE患兒常合并不同程度缺氧缺血性心肌損傷或微循環(huán)障礙，重者出現(xiàn)低血壓
      ，心率減慢，使腦組織對氧和葡萄糖的攝取減少，加重腦的能量代謝障礙。糾正微循環(huán)障礙可用多巴胺，常用劑量為2.5～5.0μg/（kg·min），若用多巴胺后心率仍較慢或升壓作用不明顯，可加用多巴酚丁胺，劑量為多巴胺的1/2，兩藥同時靜脈滴注。
      1.1.3維護血糖在正常高值HIE患兒無論輕、中、重，血糖均在3.0～3.5mmol/L，處于較低水平［4］。而腦在缺氧情況下，糖酵解作用增加了3～10倍，大量葡萄糖被消耗，僅產生少量ATP，腦內大量乳酸堆積，引起腦細胞的能量代謝障礙。為補償腦血流灌注量之不足，保證腦組織有充分的葡萄糖供應，盡量保證患兒生后4h內每2h喂1次糖水或按需哺乳，嚴密監(jiān)測血糖，根據血糖監(jiān)測值調整輸入葡萄糖濃度，劑量一般為5mg/（kg·min），注意防止白天血糖過高，晚上血糖過低。
      1.2對癥治療對癥治療可防止已形成的病理生理改變對受損神經細胞的進一步損害，可以縮短病情，減少或避免后遺癥的發(fā)生。
      1.2.1控制驚厥驚厥時腦的氧耗量為正常時的5倍，可影響換氣，加重低氧血癥，使顱內壓增高。有50%～70%的窒息新生兒可發(fā)生驚厥，一般在生后24h發(fā)生，多見于中度～重度HIE，生后24h內發(fā)生驚厥與較晚發(fā)生驚厥的新生兒相比較，前者神經后遺癥率明顯增加。驚厥的治療首先針對HIE可能存在的代謝紊亂如低血糖癥、低鈣血癥、低鎂血癥、低鈉血癥等的立即處理，一但明確驚厥非代謝性因素所致，則需用抗驚厥藥。首選苯巴比妥，負荷量20mg/kg，靜脈用，如驚厥不止，間隔15～20min可繼續(xù)給苯巴比妥，使負荷量累積達到30mg/kg為止。其后以5mg/（kg·d）維持，如無效，可選用苯妥英鈉，負荷量為20mg/kg，首次靜脈注射10mg/kg，如15min驚厥未被控制，按每次5mg/kg重復，使累積達20mg/kg。苯妥英鈉有效血濃度10～20mg/L，維持量為5mg/（kg·d），靜脈注射苯妥英鈉劑量過大或速度過快時可誘發(fā)心律紊亂，需嚴密監(jiān)護給藥，保證安全。
      1.2.2降低顱內壓
      1.2.2.1糖皮質激素糖皮質激素具有穩(wěn)定細胞膜、保護溶酶體、減少炎性反應、降低血管通秀性、抑制粒細胞產生氧自由基、抑制花生四稀酸形成等作用，很早就在臨床上用于各種中樞神經系統(tǒng)疾患引起的腦水腫。但近年來，國外有人對應用糖皮質激素治療HIE腦水腫提出不同意見。動物實驗應用臨床一般劑量地塞米松治療腦水腫并未看到療效，新生兒長期應用糖皮質激素可影響腦發(fā)育［5］，故避免新生兒長期應用，主張少量短期使用，0.5～1mg/kg，連用2～3次。
      1.2.2.2高滲制劑一些臨床與實驗報道指出，腦水腫是新生兒HIE的特征。成年動物實驗表明腦水腫可加重組織壞死，而高滲制劑特別是甘露醇治療可減輕HIE程度［6］。Mujsce等認為甘露醇可明顯減少腦組織水含量，但對保護圍產期免受缺氧缺血損害無效或作用甚微。臨床上提示HIE并發(fā)腦水腫的癥候為前鹵飽滿、骨縫增寬、頭圍增大、CT或超聲掃描可見腦室有局灶性或廣泛性密度減低影，如診斷明確，可采取措施減輕腦水腫，限制液體入量，應用甘露醇（足月兒0.5g/kg/次，早產兒0.25g/kg·次）和速尿等，以降低腦血流量，并使腦組織脫水，可防止腦疝并降低相應的病死率，但不能減輕腦損害程度。小劑量應用（0.25～0.5g/kg·次）靜脈慢注，4～6h重復使用，不僅能有效地控制腦水腫，還能避免顱內壓驟降而加重出血。
      1.3腦細胞代謝激活劑胞二磷膽堿及腦活素，已廣泛用于臨床。胞二磷膽堿于1956年合成并在1973年國內試劑成功，胞二磷膽堿對受損的大腦有增強腦干網狀結構上行激活系統(tǒng)的功能，有增強錐體系統(tǒng)的作用，抑制錐體外系的作用，增加腦血流量，提高腦細胞線粒體呼吸功能，使氧化磷的酸化能力和攝氧量明顯提高，達到改善腦代謝的目的。腦活素含有大量游離的必需氨基酸，能改善腦內酶代謝紊亂，促進神經遞質酶的活性，增加腦內酶活性與氧的利用。改善腦細胞的缺氧狀態(tài)，對缺氧的腦細胞有良好的保護作用［7］。據觀察，胞二磷膽堿可明顯改善HIE預后，使中度HIE后遺癥發(fā)生率由15%降至4.3%，重度HIE由85%降至50%［8］。但在對腦活素療效的回顧研究表明：腦活素在腦血管病治療中，療效不確切，有報道指出可誘發(fā)癲癇和神經精神癥狀，其是否與腦活素所含興奮性氨酸有關有待進一步證明，由于新生兒中樞神經系統(tǒng)發(fā)育不完善，尤其是小腦的發(fā)育成熟主要在生后，因此，在新生兒應用腦活素應慎重［9］。
      1.4高壓氧應用在HIE治療中迅速糾正缺氧，營養(yǎng)腦神經是早期防治后遺癥的關鍵，1981年第七屆國際高壓氧會議充分肯定了高壓氧治療新生兒窒息的效果［10］。在HIE的治療中，盡管采用了氧自由基清除劑、鈣離子通道阻滯劑、興奮性氨基酸拮抗劑、腦細胞營養(yǎng)劑等等，效果仍較有限。近年來國內采用高壓氧治療HIE獲得較好療效。高壓氧的作用機制主要是：（1）提高hIE腦組織氧分壓的3～13倍，由于腦組織氧含量明顯升高，從而改善或排除腦局部缺氧缺血而導致的缺氧狀態(tài)，糾正由腦細胞缺氧引起的代謝紊亂［11］。（2）改善腦組織代謝，增加氧在腦組織中的彌散距離，挽救瀕死的缺氧細胞。（3）高壓氧可糾正缺氧、酸中毒，有利于受損血管的修復，減少滲出，又可恢復腦細胞膜的離子泵功能，減少腦水腫，降低顱內壓。（4）使正常腦組織血管收縮，把血液擠向缺血區(qū)，從而有效改善缺氧缺血區(qū)的血氧供應，使腦中活動喪失的半暗區(qū)帶恢復正常功能［10］。（5）改善腦微循環(huán)、抑制血小板和紅細胞的聚集，并降低血液粘度，減少血栓形成，保證腦微循環(huán)通暢。根據以上機制，一般認為中、重度HIE病情穩(wěn)定，且除外禁忌證后，應盡早給予高壓氧治療，有利于迅速減輕或阻斷腦水腫的發(fā)展，避免缺氧對腦細胞的再次打擊，以減少后遺癥的發(fā)生。新生兒腦發(fā)育處于極度旺盛期，故高壓氧治療越早，則越有利于受損腦細胞的修復及再生，但對于內出血未止者、氣胸、肺空洞、肺大泡、肺囊腫、阻塞性肺氣腫、嚴重肺部感染、高熱、急性中耳炎、36孕周以下的早產兒，低出生體重兒（<2000g）等禁用。
      2HIE的治療進展
      近幾年臨床上采用及正在研究的治療HIE的措施，包括氧自由基的抑制劑和清除劑，鈣離子通道阻滯劑及納洛酮的應用以及神經營養(yǎng)因子，新生兒期后治療，新生兒期后的干預，缺氧缺血性腦損傷的轉基因治療等。
      2.1氧自由基抑制劑和清除劑自由基是指外層電子數(shù)為奇數(shù)的原子或分子，如O2·-或oH，它可與非基因結合產生新的自由基。氧自由基導致腦損害的方式與攻擊細胞膜的脂肪酸有關，多價不飽和脂肪酸易受自由基侵害，不斷產生對細胞有毒的脂過氧基（LOO）和脂質過氧化物（LPO），從而影響膜通透性和能量代謝，造成細胞損害［12］。HIE時可使線粒體本身、前列腺素及黃嘌呤形成過程中產生氧自由基。自由基清除劑包括超氧化物歧化酶，內過氧化物酶和過氧化氫酶等，此類特異性酶可將高活性的自由基降解成無活性基因，可早期破壞缺氧缺血時或其后產生的自由基。實驗證明消炎痛可防止高血壓或缺血時所引起的微血管在形態(tài)和滲透方面的改變，降低腦血流量，可間接減少自由基的產生，改善HIE的預后［5］，其它具有清除自由基作用的藥物尚有巴比妥類、輔酶A、維生素E和維生素C及復方丹參注射液等。
      2.2鈣通道阻滯劑Ca2+作為一種輔助因子參與多種生化反應，是細胞內代謝平衡的調節(jié)劑，故細胞內Ca2+濃度紊亂對神經元功能有廣泛作用。缺氧缺血時，由于損傷了
      

      新生兒缺氧缺血性腦病的治療本病的預防重于治療。主要在于預防圍產期窒息的發(fā)牛，要不斷提高產科技術，及時處理宮內窘迫，盡快結束分娩。生后窒息的嬰兒要及時復蘇，以減少HIE的發(fā)生。一般認為，如經過綜合復蘇措施，搶救20分種仍然不恢復自主呼吸或Apgar評分仍低于1分者，大腦已受到嚴重不可逆損傷。(一)一般治療保持安靜、吸氧、保暖、保持呼吸道通暢。糾正酸中毒。有凝血功能障礙者，可給予維生素K15mg／d，或輸鮮血或血漿。及時糾正低血糖、低血鈣等。(二)重癥監(jiān)護進行心肺、血壓、顱內壓及腦電監(jiān)護，嚴密觀察體溫、呼吸、神志、眼沖、瞳孔大小、前囟情況及有無早期驚厥的情況。維持血氣和pH在正常范圍。當出現(xiàn)心功能不全和休克時要及時處理。(三)維持熱量和適當限制液量一般生后3天之內液體量應限制在每口60～80ml／kg，輸注速度每小時4ml／kg。葡萄糖攝入量每天10～20g／kg，使血糖維持在4.2～5.6mmol/L，必要時給予靜脈高營養(yǎng)。應慎用碳酸氫鈉以免加重腦水腫。(四)抗驚厥治療新生兒驚厥的治療首先是注意HIE時可能存在的代謝紊亂如低血糖癥，低鈣血癥、低鎂血癥、低鈉血癥等的立即處理。一旦確定驚厥不是由代謝紊亂引起，需用抗驚厥藥物。原則上選擇一種藥物，劑量要足，或兩種藥物交替使用。用藥期間經常監(jiān)測藥物血濃度，用藥后密切觀察，以驚厥停止、安靜入睡、呼吸心律平穩(wěn)、掌指彎曲有一定張力為度。1．苯巴比妥控制新生兒驚厥首選。首次給以負荷量15～20mg／kg，肌內注射或靜脈緩慢注射。如驚厥仍未控制，可每隔10～15分鐘再給5mg／kg，直到驚厥停止，總量可達30mg／kg。驚厥控制后，12～24小時開始給予維持量，按每天5mg／kg，分兩次靜脈或肌內注射，每12小時1次，2～3天后改為口服維持。與安定合用時注意到對呼吸抑制。2．安定為治療新生兒驚厥持續(xù)狀態(tài)的·首選藥物，劑量為每次0.3～0.5mg／kg，緩慢靜脈注射。此藥半衰期為15分鐘，通過血腦屏障快，消失也快，因此可于是15～20分鐘后重復使用，一日之內可應用3～4次。對難于控制的截了當驚厥可每天給3～12mg／kg連續(xù)性靜脈滴注。(五)腦水腫的治療1．20％甘露醇每次0.25～0.5g／kg(1.25～2.5ml／kg)，可6小時使用一次，靜脈注時或快速靜脈滴注，顱內壓的高低及意識狀態(tài)可作為是否需要重復給藥的指標。2．腎上腺皮質激素早期應用有持續(xù)緩解腦水腫的作用，可減少甘露醇的重復使用。常用地塞米松，每次0.5～lmg／kg，每6～12小時1次，多在48小時內應用，48小時后根矚病情決定停用或減量。3．控制液量因腦水腫致顱內高壓時，控制液體量每日60～80ml／kg，并根據電解質、血漿滲透壓及尿量、體重變化進行調整。(六)恢復腦血管灌流量當收縮壓低于6.67kPa(50mmHg)時可給予靜脈滴注多巴胺(每分鐘3～5ug／kg)和多巴酚丁胺(每分鐘2.5～10ug／kg)，開始時用小劑量，漸增大至高量。(七)改進腦細胞代謝1．胞二磷膽堿每日100～125mg，加入10％葡萄糖液100～150ml內，靜脈滴注，生后第2日開始，每日1次，直至癥狀好轉或出院時。2．腦活素每日1～2ml，靜脈或肌內注射，每日1次，7～10天為一療程，可用2～3療程。3．其他可應用細胞色素C，ATP、輔酶A等。(八)高壓氧治療可用高壓氧艙全艙給氧法，每日治療1次，氧濃度為90％～100％，壓力為2kPa，每次2小時，視病情可連續(xù)進行5～10次，至臨床癥狀及B超示腦水腫消失。有驚厥者，待抽搐停止、呼吸脈搏穩(wěn)定后入艙，合并顱內出血則在病情穩(wěn)定6小時后入艙。