目前最好的是二軍大上海東方肝膽病醫(yī)院。
      

      由中國(guó)人民解放軍第四軍醫(yī)大學(xué)、成都華神集團(tuán)股份有限公司聯(lián)合研制的治療肝癌新藥——碘［131I］美妥昔單抗注射液，日前獲得國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局頒發(fā)的生產(chǎn)文號(hào)，即將上市。這是全球第一個(gè)專門用于治療原發(fā)性肝癌的單抗導(dǎo)向同位素藥物，也是我國(guó)具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的抗體類藥物。肝癌是常見惡性腫瘤。長(zhǎng)期以來(lái)，由于沒有很有效的治療藥物，手術(shù)切除成為治療肝癌的唯一有效方法。但是，由于肝癌發(fā)病隱匿，一旦發(fā)現(xiàn)常常已經(jīng)失去手術(shù)時(shí)機(jī)，因此肝癌的手術(shù)切除率還不到15％，且術(shù)后仍存在著高復(fù)發(fā)、高轉(zhuǎn)移等問題。對(duì)于那些不能進(jìn)行手術(shù)的肝癌病人，臨床常用的治療方法是介入化療，總體來(lái)說(shuō)仍不理想。目前，中晚期肝癌患者的自然生存時(shí)間僅為3到6個(gè)月。1987年，在科技部的支持下，我國(guó)科學(xué)家利用細(xì)胞工程技術(shù)研制出抗肝癌特異性單抗——美妥昔單抗，并與具有殺傷細(xì)胞的碘［131I］同位素聯(lián)合，形成特異性抗體導(dǎo)向治療肝癌的放射免疫藥物。國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局本著“標(biāo)準(zhǔn)不降低，幫助提高；程序不減少，加快審批”的原則，為這一藥物開辟了“快速審批通道”，于2001年批準(zhǔn)碘［131I］美妥昔單抗注射液進(jìn)入臨床試驗(yàn)。據(jù)這一新藥的主要研制者、第四軍醫(yī)大學(xué)教授細(xì)胞工程中心主任陳志南介紹，美妥昔單抗對(duì)肝癌細(xì)胞具有較強(qiáng)的親和力，可以引導(dǎo)碘［131I］發(fā)射高能β粒子殺傷癌細(xì)胞。因此，用美妥昔單抗與碘［131I］組合在一起制成的“生物導(dǎo)彈”，不僅能夠有效殺傷肝癌細(xì)胞，還避免了對(duì)健康細(xì)胞的嚴(yán)重?fù)p害。陳志南說(shuō)，從2001年6月到2003年12月，科研人員先后在4家醫(yī)院開展了兩期臨床試驗(yàn)。試驗(yàn)結(jié)果表明，一周期臨床有效率為16％，臨床控制率為80％，兩周期臨床有效率為27％，臨床控制率為86％；中晚期肝癌患者兩年生存率為42％，32個(gè)月的生存率31％。與傳統(tǒng)的手術(shù)治療相比，注射碘［131I］美妥昔單抗，只需在患者股動(dòng)脈打開一個(gè)米粒大小的創(chuàng)口；與介入化療相比，注射碘［131I］美妥昔單抗后引起的嘔吐、脫發(fā)等副作用較小。
      

      原發(fā)性肝癌是我國(guó)最常見的惡性腫瘤之一，在世界每年新發(fā)肝癌中的42.5%出現(xiàn)在我國(guó)大陸，近20年來(lái)我國(guó)肝癌的死亡率增加了41.17%,已成為我國(guó)第二位的腫瘤病因。我國(guó)在肝癌的臨床診治方面積累了較豐富的經(jīng)驗(yàn)，其中50年代開始的肝臟解剖研究和規(guī)則性肝切除術(shù)，70年代開始的甲胎蛋白(AFP)檢測(cè)及其由此建立的肝癌早診早治方法，80年代醫(yī)學(xué)影像技術(shù)的進(jìn)步，以及相繼出現(xiàn)的局部治療、介入治療方法，導(dǎo)致肝癌外科中“二期切除”，“復(fù)發(fā)再切除”兩個(gè)創(chuàng)新性工作的出現(xiàn)，90年代以來(lái)建立在對(duì)肝癌惡性生物學(xué)研究基礎(chǔ)的更為合理的、個(gè)體化的綜合治療概念等，對(duì)肝癌外科發(fā)展均有重大意義。在肝臟外科技術(shù)方面，國(guó)內(nèi)對(duì)規(guī)則性肝臟切除術(shù)，常溫下間歇肝門阻斷切肝術(shù)，無(wú)血肝切除術(shù)，局部根治性切除術(shù)，位于第一、二、三肝門的巨大肝腫瘤切除術(shù)等均進(jìn)行了工作，積累了國(guó)際上最大宗的臨床肝切除病例數(shù)并大大提高了肝癌診療水平。?
      盡管我國(guó)肝臟外科發(fā)展迅速，但遠(yuǎn)未達(dá)到成熟的水平，突出的問題是原發(fā)性肝癌的遠(yuǎn)期療效并不理想，我院自1960～1996年共施行肝癌肝切除3932例，術(shù)后5年生存率為36.1%，影響療效的主要因素是復(fù)發(fā)。此外，能作手術(shù)切除的肝癌不足1/5，。因此，當(dāng)前提高肝癌外科總體療效的關(guān)鍵在于對(duì)術(shù)后復(fù)發(fā)的預(yù)防和治療，以及選擇合理的綜合治療手段延長(zhǎng)中晚期肝癌患者的生存時(shí)間。對(duì)目前肝癌外科的一些問題作者有如下探討。?
      1?提高肝癌術(shù)后的無(wú)瘤生存率?
      大肝癌切除術(shù)后5年復(fù)發(fā)率約60%～80%，小肝癌亦達(dá)到40%～50%。綜合國(guó)內(nèi)及我院3932例肝切除的資料表明，肝癌切除后總體5年生存率1977年以前為16.0%，1978～1989年為30.6%，1990年后則為48.6%，療效有所提高，以近十年來(lái)的進(jìn)步更為顯著，但同期患者術(shù)后的5年無(wú)瘤生存率為23.3%，表明隨著綜合治療的進(jìn)步，帶瘤生存時(shí)間在總體療效中起著重要作用，如何提高無(wú)瘤生存率就顯得甚為重要和迫切。?
      無(wú)瘤生存以根治性切除為基礎(chǔ)，臨床上以距瘤體2cm完整切除腫瘤，影像學(xué)或術(shù)中未發(fā)現(xiàn)血管或膽管癌栓，腫瘤包膜完整，切面陰性，完整切除可能的肝癌轉(zhuǎn)移灶，術(shù)后AFP陽(yáng)性者轉(zhuǎn)陰為根治切除依據(jù)。我們認(rèn)為以下幾個(gè)方面對(duì)提高肝癌的術(shù)后無(wú)瘤生存率有密切關(guān)系。?
      （1）早期切除：早期切除無(wú)疑是提高無(wú)瘤生存的關(guān)鍵性因素，我院3932例肝癌術(shù)后5年生存率為36.1%,而同期<5cm的小肝癌709例術(shù)后5年生存率達(dá)79.0%,其中<3cm者達(dá)83.3%,可見早診早治與提高術(shù)后生存率密切。此外，從肝癌分期看我院1990.1～1995.12的1725例肝癌切除中，3.0%為TNMⅠ期（T1NoMo），38.6%為Ⅱ期（T2NoMo），36.7%為Ⅲ期（T3NoMo）或（T1-3N1Mo），20.5%為Ⅳa期（T4N0-1Mo），1.2%為Ⅳb期（T1-4N0-1M1），全組術(shù)后平均無(wú)瘤生存時(shí)間為20.2個(gè)月，Ⅰ-Ⅳa期患者的5年無(wú)瘤生存率分別為38.4%、24.6%、15.9%和5.3%（P<0.05）。亞臨床期和臨床期的5年無(wú)瘤生存率分別為26.6%和22.3%（P<0.05）。因此，早診早治仍是應(yīng)當(dāng)積極提倡的肝癌外科治療原則。?
      （2）術(shù)前TACE：術(shù)前TACE對(duì)可切除性肝癌的抗復(fù)發(fā)價(jià)值評(píng)價(jià)不一，有作者認(rèn)為術(shù)前TACE可能致癌細(xì)胞間的脫粘附增加轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的機(jī)會(huì)，另外TACE后短時(shí)間（1個(gè)月以內(nèi)）的手術(shù)，可能不利于肝切除和術(shù)后肝功能的恢復(fù)。另有作者認(rèn)為術(shù)前TACE對(duì)>8cm肝癌有益，<8cm則無(wú)益。還有作者認(rèn)為可手術(shù)切除的肝癌術(shù)前不應(yīng)常規(guī)作TACE，不僅延誤手術(shù)時(shí)期，而且增加病人痛苦和不必要的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。我院對(duì)既往手術(shù)病例的臨床和病理資料通過(guò)COX模型單因素和多因素分析表明，肝癌無(wú)包膜或包膜不完整，子灶的形成和早期血管侵犯是導(dǎo)致術(shù)后早期復(fù)發(fā)的重要因素，臨床上也常見到包膜完整的巨大肝癌切除后獲得長(zhǎng)期生存，提示術(shù)前TACE的施行是否應(yīng)個(gè)體化，對(duì)上述具有早期復(fù)發(fā)傾向者先作TACE仍不失為延長(zhǎng)無(wú)瘤生存的一種措施，我院120例此類患者經(jīng)術(shù)前TACE再行手術(shù)切除后5年無(wú)瘤生存率為35.5%～51.0%（依術(shù)前TACE不同次數(shù)），顯著優(yōu)于對(duì)照組的21.4%。同時(shí)，作者不提倡術(shù)前TACE擴(kuò)大化，應(yīng)適用于上述有早期復(fù)發(fā)傾向，且腫瘤位于右葉，導(dǎo)管可超選至肝段動(dòng)脈或亞段動(dòng)脈，為腫瘤直接供血者，否則TACE療效不佳，延誤手術(shù)時(shí)期影響療效。?
      （3）術(shù)中預(yù)防：術(shù)中的預(yù)防措施對(duì)延長(zhǎng)無(wú)瘤生存亦至關(guān)重要，最基本的注意點(diǎn)是在整個(gè)手術(shù)過(guò)程中盡量避免擠壓肝臟和腫瘤，有報(bào)道瘤內(nèi)壓力增高是肝癌轉(zhuǎn)移的重要原因。盡量減少術(shù)中失血和肝門阻斷時(shí)間。條件允許時(shí)應(yīng)盡可能使切緣≥2cm。對(duì)無(wú)法達(dá)到足夠距離切緣者肝創(chuàng)面應(yīng)作相應(yīng)處理，如無(wú)水酒精注射，無(wú)水酒精或化療藥物海綿包埋，肝切面作微波固化、冷凍等。對(duì)肉眼可見的癌栓應(yīng)盡量吸除，血管內(nèi)化療藥物灌注等。術(shù)中B超亦有助于根治性切除。門靜脈或肝動(dòng)脈內(nèi)置入藥物灌注裝置（DDS）也是一種可取的選擇。
      （4）術(shù)后綜合治療：術(shù)后綜合治療既往已研究較多，如免疫治療，DDS，化療及中醫(yī)中藥等也曾得到不同程度的療效。近年來(lái)對(duì)術(shù)后TACE的報(bào)道甚多，多數(shù)傾向于術(shù)后TACE可能延長(zhǎng)無(wú)瘤生存，且對(duì)于肝內(nèi)或血管內(nèi)有侵犯傾向者療效為優(yōu)。對(duì)于術(shù)后肝功良好（ChildⅠ期）者療效尤佳，國(guó)內(nèi)作者的回顧性分析亦提示術(shù)后TACE有較大價(jià)值。我院大宗病例的回顧性資料分析亦表明，在影響術(shù)后無(wú)瘤生存的單因素分析中術(shù)后TACE亦具有顯著延長(zhǎng)術(shù)后無(wú)瘤生存的作用（P<0.05）。此外，對(duì)肝功良好者，術(shù)后系統(tǒng)性化療如口服5-Fu制劑，及中醫(yī)中藥，輔以保護(hù)性藥物如四氫葉酸鈣等，顯示有一定抗復(fù)發(fā)作用。（5）復(fù)發(fā)的再手術(shù)：復(fù)發(fā)的再手術(shù)是延長(zhǎng)帶瘤生存的重要方法。我院162例肝癌再切除后5年生存率達(dá)43.6%，顯著優(yōu)于TACE和PEI，國(guó)內(nèi)外其它作者的報(bào)道亦證實(shí)再手術(shù)的優(yōu)越性，因此，凡復(fù)發(fā)性肝癌有條件者應(yīng)積極提倡再手術(shù)切除。?
      2?肝癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的預(yù)測(cè)?
      臨床上能建立一些準(zhǔn)確的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移預(yù)測(cè)指標(biāo)有益于進(jìn)行早期預(yù)防。本院對(duì)1725例肝癌的53個(gè)可能影響復(fù)發(fā)的臨床和病理因素通過(guò)COX模型作單因素和多因素分析，篩選出影響術(shù)后復(fù)發(fā)最為顯著的相關(guān)性因素依次為：多發(fā)瘤、切面較大血管分支癌栓，腹水，多結(jié)節(jié)性無(wú)包膜，主瘤旁子灶、鏡下癌栓、術(shù)后腹水、術(shù)前術(shù)后是否作綜合治療等。單因素中年齡、HbeAg，切緣距離，術(shù)前AFP肝門阻斷時(shí)間，術(shù)后TACE亦是影響術(shù)后復(fù)發(fā)的顯著性因素?？傮w而言復(fù)發(fā)危險(xiǎn)性與臨床分期，TNM分期和肝功能分期呈負(fù)相關(guān)性，除個(gè)別指標(biāo)的危險(xiǎn)性程度外，為國(guó)內(nèi)外其它作者觀察的結(jié)果基本相似。在實(shí)驗(yàn)室檢查方法中至今尚未建立臨床應(yīng)用的檢測(cè)方法，作者單位及國(guó)內(nèi)外報(bào)道的可能有益的指標(biāo)如AFPmRNA、CD44V-mRNA、MMP-9、ICAM-1、PCNA、PAI-1、VEGF，雌激素或雄激素受體、瘤體內(nèi)壓力、瘤體內(nèi)微血管密度（MVD），DNA倍體水平，P53實(shí)變率及P53蛋白表達(dá)與否等但這些指標(biāo)尚待臨床前瞻性研究資料的驗(yàn)證。今后如能建立臨床和病理性因素綜合分析的量化指標(biāo)，如能發(fā)現(xiàn)更特異、敏感、簡(jiǎn)便易行的，尤其是術(shù)前即能通過(guò)檢測(cè)作出判斷的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，對(duì)指導(dǎo)臨床工作頗有價(jià)值。?
      3?肝癌的二期切除?
      目前肝癌的二期切除率報(bào)道不一，主要在于二期切除與可切除性肝癌的術(shù)前TACE之間缺乏一個(gè)界定范圍，前者應(yīng)指腫瘤巨大確實(shí)無(wú)法切除，經(jīng)手術(shù)或非手術(shù)綜合治療明顯縮小后的切除，后者適用于可切除性肝癌。作者對(duì)二期切除的看法為：
      （1）巨大肝癌，只要包膜完整，無(wú)小灶，無(wú)血管瘤栓，即使靠近肝門部，仍可選擇手術(shù)切除，多個(gè)作者報(bào)道此類手術(shù)的手術(shù)死亡率和嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生率已降低至最低點(diǎn)，術(shù)后復(fù)發(fā)率也不一定比小肝癌高;?
      （2）可切除性肝癌，只要邊界清楚，無(wú)子灶，仍應(yīng)首選一期切除，不必待TACE后以免部分病人失去根治切除機(jī)會(huì);?
      （3）術(shù)前判斷確為無(wú)法切除肝癌，首選TACE。術(shù)中探查發(fā)現(xiàn)的無(wú)法切除肝癌可行微波固化、射頻、冷凍、無(wú)水酒精注射等減瘤手術(shù)，是否作肝功脈結(jié)扎，化療栓塞還是留待術(shù)后作TACE尚是一個(gè)值得對(duì)比研究的問題，因后者可反復(fù)進(jìn)行，但術(shù)中作肝周韌帶離斷有利于減少以后側(cè)支循環(huán)的建立。?
      （4）TACE有效的病例，腫瘤縮小后應(yīng)不失時(shí)機(jī)地作二期切除，病理資料表明，約80%患者TACE后瘤灶內(nèi)存在生長(zhǎng)活躍的癌組織，肝內(nèi)外轉(zhuǎn)移甚為常見。因此，TACE仍被認(rèn)為非根治性治療方法，尚無(wú)法取代手術(shù)切除的地位。?肝癌療效的根本性提高，取決于新世紀(jì)多個(gè)方面研究水平的提高，如進(jìn)一步認(rèn)識(shí)肝癌發(fā)生、發(fā)展的個(gè)體和環(huán)境因素以及其作用機(jī)理，認(rèn)識(shí)肝癌切除術(shù)后轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)的機(jī)制，識(shí)別肝癌的特異性抗原和基因以及其發(fā)揮功能的信號(hào)機(jī)制等，從中獲得特異性干預(yù)腫瘤形成、生長(zhǎng)的手段。另一個(gè)需加以注意的問題是有關(guān)肝癌癌前期病變問題，從分子基礎(chǔ)上作出科學(xué)的定義并探討抑制癌前期病變進(jìn)一步發(fā)展的治療方法，可較大幅度提高療效。在臨床上仍應(yīng)堅(jiān)持早診早治原則，以外科切除為首選手段，圍繞外科療法探討術(shù)前、術(shù)后放射介入和超聲介入等綜合治療對(duì)提高無(wú)瘤生存率的影響，重視局部治療的價(jià)值，研究瘤內(nèi)或區(qū)域性治療中新的方法和技術(shù)，并期望在放療、生物治療、物理治療、中醫(yī)中藥等方面有新的發(fā)現(xiàn)。還需要重視將現(xiàn)有的各種方法進(jìn)行綜合、優(yōu)化，獲得適合于不同個(gè)體的優(yōu)化的治方案。將“大肝癌變小”。和抗復(fù)發(fā)兩個(gè)方面作為主要研究方向。對(duì)早期肝癌的肝移植也應(yīng)進(jìn)行積極的嘗試。此外，提高國(guó)人的健康保健意識(shí)，加強(qiáng)“治水、防霉、防肝炎”措施，提高早期腫瘤檢出率。由于我國(guó)數(shù)量可觀的人群有HBV、HCV感染等肝癌發(fā)生的背景，新世紀(jì)肝癌仍將是威脅國(guó)人健康的重大疾病，因此肝癌外科研究仍需不斷加強(qiáng)。胃癌化學(xué)治療的發(fā)展與運(yùn)用。