與華法林有協(xié)同作用的因素氟喹諾酮類抗菌藥加拿大藥物不良反應(yīng)公報(bào)(2004年第3期)稱,氟喹諾酮類抗菌藥和華法林合用導(dǎo)致抗凝活性增高的病例屢有報(bào)道。氟喹諾酮類抗菌藥增加華法林抗凝作用的機(jī)制有：①氟喹諾酮類藥物將華法林從其所作用的蛋白結(jié)合位點(diǎn)上替換下來(lái);②抗生素會(huì)使產(chǎn)生維生素K及凝血因子的腸道菌群數(shù)量減少;③間接使華法林代謝速度減緩。多數(shù)氟喹諾酮類抗菌藥可抑制細(xì)胞色素P450介導(dǎo)的代謝反應(yīng),從而降低部分經(jīng)此途徑代謝藥物的清除率,從而使同時(shí)應(yīng)用的其他藥物,尤其是治療指數(shù)較低的藥物(如華法林)更容易表現(xiàn)出毒性反應(yīng)。聯(lián)用這兩種藥的患者INR有時(shí)可高達(dá)50。因此,氟喹諾酮類抗菌藥可增強(qiáng)華法林或其衍生物的作用,兩藥聯(lián)用時(shí)應(yīng)密切監(jiān)測(cè)患者的凝血酶原時(shí)間和INR,并隨時(shí)調(diào)整華法林用量,尤其是對(duì)老年患者。大環(huán)內(nèi)酯類抗生素澳大利亞藥物不良反應(yīng)公報(bào)稱,收到華法林與所有4種大環(huán)內(nèi)酯類抗生素相互作用的報(bào)告(見表)。其中1例79歲女性患者加用紅霉素8天后死于廣泛出血。但與此相反,美國(guó)一項(xiàng)研究表明,服用華法林者加用阿奇霉素后,未見INR有顯著變化。雖然如此,對(duì)服用華法林同時(shí)使用阿奇霉素的患者仍應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)測(cè)。曲馬多澳大利亞藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)委員會(huì)曾收到11例服用華法林的患者加用曲馬多后出現(xiàn)INR升高和發(fā)生出血的報(bào)告。這些患者在華法林用量不變的前提下,停用曲馬多后1~4天,INR值即恢復(fù)至初始狀態(tài)。但另一項(xiàng)藥效學(xué)研究則顯示,19例用恒定劑量苯丙香豆素的患者加用曲馬多后,僅2例INR顯著升高(分別升至6.0和7.3),而全部患者INR平均值的改變幅度無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。上述結(jié)果提示,曲馬多對(duì)華法林抗凝作用的影響與少部分患者的代謝變異有關(guān)。因此,用華法林治療的患者加用曲馬多后,應(yīng)在最初幾天至1周內(nèi)密切監(jiān)測(cè)INR,以防出現(xiàn)嚴(yán)重凝血異常。魚油魚油是一種ω-3多不飽和脂肪酸,其可影響血小板聚集和(或)維生素K依賴性凝血因子的功能,從而使血小板內(nèi)血栓素A2的含量降低。此外,其還可降低Ⅶ因子水平,因此給服用華法林的患者適當(dāng)補(bǔ)充魚油可加強(qiáng)前者的抗凝作用。已有個(gè)案報(bào)告證實(shí)了上述結(jié)論?？沽字贵w可引起INR升高有報(bào)告指出,有些抗磷脂抗體綜合征患者長(zhǎng)期服用華法林后,INR值會(huì)顯著升高。在抗凝治療過(guò)程中,INR值常被用于評(píng)估患者的凝血狀態(tài),INR升高代表凝血因子Ⅱ、Ⅶ和Ⅹ的活性降低,但在極少數(shù)情況下,非維生素K依賴性抑制劑或干擾物質(zhì)的存在會(huì)影響INR的檢測(cè)結(jié)果。此時(shí),可直接測(cè)定凝血因子濃度評(píng)價(jià)華法林的抗凝效果。遺傳變異美國(guó)華盛頓大學(xué)的一項(xiàng)研究表明,CYP2C92和CYP2C93基因的表達(dá)產(chǎn)物為華法林代謝過(guò)程中的關(guān)鍵酶,這兩個(gè)基因發(fā)生變異時(shí),會(huì)增加華法林抗凝治療時(shí)的出血危險(xiǎn)。另有個(gè)案報(bào)道稱,阿莫西林可引起INR值升高及血尿,干擾素可增加華法林的抗凝作用等。除丹參外，當(dāng)歸含有至少6種香豆素衍生物，有抑制血小板激活與凝集作用，可延長(zhǎng)PT，與華法林合用可增加PT的國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)。此外，體外實(shí)驗(yàn)顯示具有抗血小板活性并可延長(zhǎng)出血時(shí)間的草藥有小白菊、大蒜、銀杏、生姜、人參和甘草等。有些草藥含有可能增強(qiáng)華法林活性的香豆素，如紫苜蓿、茴芹、旱芹、母菊等。其他研究表明，食物中番木瓜、芹菜、胡蘆巴與抗凝藥華法林合用亦可增加出血危險(xiǎn)。