【概述】真性紅細胞增多癥(polycythemiavela，PV)是一種以紅細胞、粒細胞和巨核細胞不受控制的增殖為特征的造血干細胞疾病.其臨床特征是紅細胞增多、中性粒細胞增多、血小板增多和脾腫大，至病程晚期常發(fā)展為進行性骨髓纖維化、貧血和不斷進展的脾腫大等與特發(fā)性骨髓纖維化相似的綜合征.【病因病機】1．PV是一種多能干細胞疾病根據干細胞增殖分化理論，干細胞的異常可直接導致各系造血細胞的異常.由于PV在外周血表現為全血細胞增多，在骨髓組織學上表現為3系細胞增生，故在50年代人們就推測PV為干細胞疾患.1976年，Adamson等對兩名PV的婦女進行了葡萄糖-6-磷酸脫氫酶(G-6-PD)同功酶分析，結果發(fā)現其皮膚成纖維細胞、淋巴細胞含有兩型G-6-PD同功酶(GdA/GdB)，而外周紅細胞、粒細胞、血小板均只含相同的A型G-6-PD(GdA).這表明它們來源于A型同功酶的干細胞，從而證實了PV是干細胞疾患的推斷.應用Southem雜交和PCR等分子生物學技術，采用X連鎖基因多態(tài)性和滅活式樣分析，進一步肯定了上述結論，發(fā)現約80％女性PV患者其外周血中性粒細胞為單克隆性，而T淋巴細胞為多克隆.2．PV的細胞和分子水平缺陷在半固體培養(yǎng)基中，PV患者骨髓細胞培養(yǎng)能形成自發(fā)性的CFU-E和BFU-E集落，而正常人和繼發(fā)性細胞增多癥患者均無或很少有自發(fā)性集落形成.且與繼發(fā)性紅細胞增多癥不同，PV患者血漿及尿中的促紅細胞生長素(EPO)水平不增高，因此人們推測可能與EPO)信號傳導途征異常，也許是EPO受體(EPO-R)本身異常有關，但對PV患者EPOY)-R結構的研究表明PV患者并無EPO-R基因結構異常.最近研究發(fā)現PV系祖細胞對EPO)、胰島素樣生長因子1(1GF-1)高度敏感，從而導致了紅系細胞的不可控制的產生.PV患者隨著病程進展，骨髓中纖維母細胞不斷增多是對巨核細胞釋放的血小板衍生生長因子(PDGF)反應性增殖的結果，Pv本身并不累及纖維母細胞.大系列的PV細胞遺傳學研究表明約40％的患者有染色體核型異常，初診時常見異常有del(20)(q11)、+8和+9，這些異?？梢娪赑V病程的始終，對臨床表現和病程影響很少，可能與疾病本身有關.目前認為與PV可能相關的染色體異常還有del(1)(p11)、del(3)(P11；p14)、t(1；6)(q11；p21)和t(1；9)(q19；q14).由于del(20)(q11)是PV最為常見的染色體異常，人們正在就此著手尋找PV的發(fā)病靶基因，現已確定一個共同缺失片段并已構建跨越此片段的人工酵母染色體，此工作正在進一步研究之中.在歐洲血統(tǒng)猶太人中發(fā)現的家族性PV，表明PV可能存在有遺傳易感因素.此外有人認為PV是受Friend病毒變種“紅細胞增生性病毒”感染所致，將含有這種病毒的小鼠脾濾過液注射入正常的小白鼠體內，可引起紅細胞容量增多和脾腫大，但在人類還未得到充分證實.【臨床表現】1．首發(fā)癥狀PV常常為隱襲性起病，主要見于60~70歲人群，首發(fā)癥狀有頭痛、多血質、瘙癢、血栓形成和胃腸道出血，但部分患者是在常規(guī)檢查時發(fā)現血細胞計數異常而確診，約30％的患者有臨床癥狀，依次為頭痛、乏力、瘙癢、頭暈和盜汗.2．栓塞和出血在起病的頭10年中，約40％~60％的患者可出現栓塞并發(fā)癥，且在此階段，每年發(fā)病率均等，嚴重的栓塞并發(fā)癥有腦血管意外、心肌梗死、深部靜脈栓塞(如肝靜脈栓塞)以及肺栓塞，約1/4的患者有出血和淤斑，但常不嚴重.有的患者發(fā)生下肢動脈栓塞出現肢端壞疽，最終只能截肢治療以“丟卒保車”.3．皮膚約40％的患者有皮膚瘙癢，用熱水洗澡?？墒怪又兀行┗颊呖梢驀乐氐钠つw瘙癢而影響其生活質量，原因不明，可能與皮膚中肥大細胞數量增多和組胺水平增高有關.4．腸道門靜脈高壓和食道靜脈曲張較常見，PV患者消化性潰瘍比正常人群高5倍.5．心血管心血管癥狀包括心絞痛、心肌梗死和充血性心力衰竭.6．神經系統(tǒng)神經系統(tǒng)癥狀如頭暈非常常見迫亦有報道.7．其他由于核酸轉運增多從而導致骨髓細胞高度增殖，?？墒寡蛩釢舛仍龈?，因此痛風亦較常見.Sweat綜合征亦有數例報道.手術中或術后75％以上的病情未獲控制的PV患者可出現出血和栓塞合并癥.此外，已有研究證實PV患者淋巴瘤發(fā)生率較高.MDS作為PV的并發(fā)癥已日漸引起人們的關注，那些①標準治療后迅速脾腫大；②無明顯骨髓纖維組織增生；Q)骨髓極度活躍(1X109/L增生異常的髓系細胞極度浸潤肝脾的患者提示可能出現MDS.實驗室檢查外周血主要表現為紅細胞計數、紅細胞壓積、紅細胞容量和血紅蛋白增高，紅細胞壓積男性>60％，女性>55％的患者常為紅細胞容量絕對值增高，因此，這些患者可以不做紅細胞容量檢查.約50％的患者同時有白細胞和血小板增高.早期患者紅細胞常表現為缺鐵的形態(tài)特征，為小細胞低色素，晚期常為骨髓纖維化特征，可有9-著的大、小不均和淚滴狀紅細胞.晚期患者可見中、晚幼粒細胞，約2/3的患者可出現嗜堿粒細胞增高，外周血涂片中?？梢娋薮笱“?，骨髓檢查常為3系高度增生，可有網狀纖維增生.中性粒細胞堿性磷酸酶水平約70％的患者增高，40％的患者血清VitB12濃度增高，70％的患者血清VitB12結合蛋白增高，大部分患者尿酸和組胺水平增高，動脈PO常較正常人低.全血粘度常增高.血清EPO水平減低或為正常低值.PT、aPT和纖維蛋白原正常．血小板計數>1000X109/L的患者可出現類似II型VWD)的獲得性VWD，表現為出血時間延長，ⅧC：VWF正常，瑞斯托霉素輔助因子活性減低，大的VWF多聚體數減低或缺如.部分患者有抗凝血酶Ⅲ、蛋白C和蛋白S缺乏.【診斷標準】診斷PV的最主要依據是紅細胞增多、白細胞增高、血小板增多和脾腫大，大部分患者在就診時僅有上述特征中的兩條或3條，部分患者甚至僅有紅細胞增多，偶爾只有血小板增多或白細胞增多或脾腫大，因此有時PV診斷很難確立.1975年PV研究組(PVSC)提出了”診斷標準，但診斷標準提出已有20余年，此間對其中某些內容有了一些新的認識，因此不斷有作者對其進行補充和修訂.由于PV迄今仍為排除性診斷，只有在排除繼發(fā)性紅細胞增多癥(secondarypolycythemia)和相對紅細胞增多癥(apparentpolycythemia)后方可確診，其鑒別診斷要點見下表.有關實驗室檢查可分2個階段進行：第一階段包括全血細胞計數、尿常規(guī)、血清鐵蛋白、VitB12和葉酸水平分析，肌苷、肝功能實驗、血象分析、COHb、腹部超聲檢查，在排除了常見繼發(fā)性紅細胞增多癥以后，進行第2階段檢查，包括骨髓活檢、染色體核型分析、血清EPO水平測定、氧離曲線、肺功能實驗、胸部X片、心電圖等以進一步鑒別和確診.指標PV繼發(fā)性紅細胞增多癥相對性紅細胞增多癥脾腫大有無無白細胞增多有無無血小板增多有無無腎上腺素誘導的血小板第一波異常有無無紅細胞容積增高增高正常動脈血氧飽和度正常減低∕正常正常血清維生素B12增高正常正常中性粒細胞堿性磷酸酶增高正常正常骨髓全髓高度增生紅系高度增生正常EPO水平減低增高正常自發(fā)性CFU-E生長有無無【常規(guī)治療】PV常常維持在多血癥期達數年之久，此后進入“耗竭”期.1、多血癥期多血癥期哈的治療目的是通過減少血細胞以改善癥狀，降低栓塞和出血并發(fā)癥.有些患者通過周期性靜脈放血而使紅細胞計數和紅細胞壓積得到控制，而血小板和白細胞數需通過給予骨髓抑制性藥物方可得到控制，大部分患者需同時進行上述兩種治療.PV常用治療手段的優(yōu)缺點見下表：PV不同治療方法的優(yōu)、缺點治療方法優(yōu)點缺點靜脈放血操作簡單；風險低不能控制血小板增多和白細胞增多羥基脲可控制白細胞增多和血小板增多，導致白血病發(fā)生風險率低需維持治療馬利蘭給藥簡單；緩解期長超量可致長期骨髓抑制；有致白血病發(fā)生的可能；有肺和皮膚遠期毒性32P可使血小板增多和白細胞增多獲長期控制昂貴，給藥相對來說不方便；中度致白血病發(fā)生風險瘤可寧服用方便；可使血小板增多和白細胞增多獲得很好的控制高風險致白血病發(fā)生(1)靜脈放血一般來說，間隔2~4天靜脈放血450~500ml，可使紅細胞壓積(HCT)降致正?；蚪咏Ｖ?，HCT大于64％的患者放血間隔期應更短，體重低于50kg的患者每次放血量應減少，對于有心血管疾患的患者放血應采用少量多次的原則.靜脈放血可使諸如頭痛等癥狀得到改善，但不能降低血小板和白細胞數，對皮膚瘙癢和痛風等癥；狀亦無效.對于年齡小于50歲且無栓塞病史患者可采用該方法.(2)骨髓抑制藥物治療PV采用骨髓抑制藥物治療的適應證有：①血小板計數高于800X109-1000X109/L；②有栓塞和出血并發(fā)癥；③靜脈放血治療需求每月超過一次；④嚴重皮膚瘙癢.常用藥物有：①羥基脲：需維持給藥，聯合靜脈放血治療可降低栓塞并發(fā)癥.②馬利蘭：每天給予2~4mg，幾周后?？墒拱准毎嫈迪陆抵琳?，停藥后血細胞計數維持正常幾個月至幾年不等，在一大系列研究中示馬利蘭治療患者中佗首次緩解期為4年.由于超量給藥可致嚴重骨髓抑制，因此，每天用量不宜超過4mg.③32P：靜脈給予32P2~4mCi后常可使疾病得到很好的控制，間隔6~8周后可依首劑療效再次給予.32P治療最大的副作用是高風險發(fā)生治療相關性白細胞/骨髓增生異常綜合征及腫瘤，32P治療患者10年時白血病/骨髓增生異常綜合征風險率為10％，腫瘤發(fā)生風險率為15％，20午時白血病/MDs發(fā)生風險率可增高至30％.④干擾素：最近研究表明IFN是治療PV的有效藥物.用藥6~12個月后，70％患者的紅細胞容積可獲控制，約20％的患者獲部分緩解，10％無效.用藥量為9×106~25×106U/周，分3次皮下注射，此外，尚可使血小板計數、皮膚瘙癢和脾腫大得到顯著改善.⑤雙溴丙哌素：主要用于合并有血栓和出血的持續(xù)血小板增多的PV患者，有效率約為70％，起始劑量為0.5~lmg，PO，4次/天，維持量為2.5mg/d，起效時間為17~25天.由于本藥可以通過胎盤，因此孕婦禁用，該藥對控制紅細胞增多和PV相關的全身癥狀無效.⑥其他：高3尖杉酯堿、甲異靛、活血化瘀中藥等對部分患者亦有效.(3)對癥處理皮膚瘙癢采用靜脈放血/骨髓抑制藥物常無效，由于洗澡可使之加重，因此，可告誡患者減少洗澡次數，采用補骨脂素和紫外線照射可使皮膚瘙癢得到緩解，阿司匹林和塞庚定亦有效，但抗組胺藥物無效.由于栓塞是PV患者死亡的主要原因，因此，可給予阿司匹林和潘生丁口服預防.(4)治療方案的選擇由于馬利蘭、32P治療有致白血病高風險，因此應首先選用靜脈放血+小劑量阿司匹林(40mg/d)，但有出血病史或血小板顯著增高(≥1000X109/L)及獲得性VWD者禁用，維持HCT低于45％；如果患者出現栓塞或出血、全身癥狀、難治性嚴重皮膚瘙癢、疼痛性脾腫大，則改用rh-IFN-a，300萬U，每周3次；當患者HCT控制不理想或不能耐受干擾素，開始用羥基脲治療，30mg/kg，口服，1周后改為5~20nw/kg，如果HCT仍大于47％，則輔助以靜脈放血，如果HCT仍控制不理想，則改用馬利蘭，4~6mg/d，連用4~8周，待血小板低于300x109/L幾或血細胞計數正常后停藥，而病人復發(fā)后可再次重復該方案；用馬利蘭治療的患者如出現持續(xù)性血小板增高并反復出現血栓，脾區(qū)疼痛，則可改用32P，最后選擇脾切除+持續(xù)系統(tǒng)給藥治療.2、終末期此期患者可出現貧血，顯著骨髓纖維化和顯著的脾腫大，血小板計數可增高、正常或減少，白細胞計數可顯著增高伴外周血中出現幼稚粒細胞.由于脾照射無效，采用馬利蘭、羥基尿化療可使血小板計數顯著減少，因此周期性輸血治療就成了唯一的治療方法.【預后】PV是一種慢性病，確診后生存期一般為10~20年.PVSG研究發(fā)現單獨靜脈放血患者的中位生存期為13.9年；32P治療患者為11.8年，瘤可寧治療患者為8.9年.約31%的患者死于栓塞，19%的患者死于白血病，15%患者死于其他腫瘤，5%的患者死于出血或終末期.