隨著分子生物學(xué)和分子流行病學(xué)的迅速發(fā)展，病毒感染與腫瘤的關(guān)系受到廣泛重視。人乳頭狀瘤病毒(humanpapillomavirus,HPV)與宮頸腫瘤的病因?qū)W關(guān)系也日益明了，是僅次于乙肝病毒與肝癌相關(guān)強(qiáng)度的一個(gè)病毒致癌因子。對(duì)HPV感染的發(fā)現(xiàn)和檢測(cè)、治療和預(yù)防，可能成為早期發(fā)現(xiàn)宮頸癌和預(yù)防宮頸腫瘤的頗有前途的方法。
      1．HPV結(jié)構(gòu)及其功能
      乳頭狀瘤病毒(papillomavirus,PV)能廣泛感染人類和動(dòng)物，但有嚴(yán)格的物種特異性。PV的名稱是根據(jù)每種PV的自然宿主而命名的，如棉尾兔乳頭狀瘤病毒和牛乳頭狀瘤病毒。人類乳頭狀瘤病毒于1949年由Strauss在電鏡下發(fā)現(xiàn)。HPV是一種環(huán)狀雙鏈結(jié)構(gòu)的DNA病毒，由7800~7900堿基對(duì)組成，沒(méi)有其他病毒所具有的外膜，是一種沒(méi)有包被的病毒顆粒。其基因結(jié)構(gòu)含有兩個(gè)開(kāi)放讀碼框(openreadingframes,ORFs)和一個(gè)上游調(diào)節(jié)區(qū)(URR)。ORFs包含6個(gè)早期轉(zhuǎn)錄單位(E1,E2,E3,E4,E5,E6,E7，一些HPV不含E3,E8)和兩個(gè)晚期轉(zhuǎn)錄區(qū)(L1,L2)。早期轉(zhuǎn)錄區(qū)主要對(duì)染色體外的DNA復(fù)制進(jìn)行調(diào)控，晚期轉(zhuǎn)錄區(qū)則主要編碼病毒蛋白。上游調(diào)節(jié)區(qū)不編碼蛋白，主要通過(guò)ORFs調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄和控制病毒蛋白及感染顆粒的產(chǎn)生。E6和E7被認(rèn)為是HPV的癌基因，可分別與p53和pRB(retinoblastomaprotein,視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤蛋白)結(jié)合，使這兩種抑癌基因失活。
      2．HPV分類和類型
      到目前為止，已發(fā)現(xiàn)和鑒定出超過(guò)100種不同類型的HPV，有54種可以感染生殖道粘膜。初始的分類是基于PVDNA的同源性或重結(jié)合動(dòng)力學(xué)，但現(xiàn)在已被病毒基因組的測(cè)序所取代。通過(guò)將所測(cè)得的L1基因的序列與所有已知HPV型別的序列進(jìn)行比較來(lái)確定HPV亞型。如果某種HPV的同源性小于90%則可被分類為一種新的HPV類型。
      不同型別的HPV感染可以導(dǎo)致不同的臨床病變。絕大多數(shù)HPV對(duì)皮膚和粘膜上皮具有特殊的親嗜性，其中約半數(shù)是屬于粘膜型的，其余為皮膚型或疣狀表皮發(fā)育不良型。HPV的類型很難根據(jù)其臨床表現(xiàn)劃分，因?yàn)镠PV可以在身體的許多部位的病灶中檢測(cè)到。依據(jù)HPV與癌瘤的關(guān)系，感染肛門生殖器的HPV可歸類為低度危險(xiǎn)、中度危險(xiǎn)和高度危險(xiǎn)型。低危型HPV常常在良性或輕度不典型增生病灶中檢測(cè)到，而很少存在于癌灶中。如HPV6、11型與外生殖器和肛周區(qū)域的外生型濕疣關(guān)系密切。中危型HPV存在于中重度不典型增生病灶中，很少存在于癌灶中。高危型HPV則通常在重度不典型增生和癌灶中，如HPV16、18型可在大多數(shù)宮頸癌、一些肛管癌、陰莖癌和陰道癌中檢測(cè)到。
      表HPV型別
      HPV型別
      低危型
      6
      11
      30
      40
      42
      43
      44
      54
      MM4
      MM8
      MM9
      中危型
      33
      35
      39
      51
      52
      55
      61
      62
      64
      66
      高危型
      16
      18
      31
      45
      55
      56
      58
      59
      67
      68
      70
      73
      在地域分布上，世界各國(guó)的研究報(bào)道均以HPV16和18型為主要類型。但在中國(guó)，HPV58也是多見(jiàn)的一種類型。一項(xiàng)14省市自治區(qū)的調(diào)查顯示HPV16，58是主要的類型，北方地區(qū)以HPV16為主，南方長(zhǎng)江中下游以HPV58較多。
      3．HPV的致癌機(jī)制
      HPV嗜上皮內(nèi)感染。它們感染肛門生殖器及其周圍的鱗狀上皮細(xì)胞、和/或口腔粘膜、皮膚后，在細(xì)胞核中復(fù)制。子宮頸的癌前病變或癌變多起源于宮頸移行帶，主要發(fā)生在鱗柱上皮交界處的鱗狀化生過(guò)程中。而生殖道致瘤性HPV往往感染宮頸的移行帶上皮。感染發(fā)生在移行帶的機(jī)制可能是機(jī)械性原因(移行帶上皮較薄)，也可能是生物性的(上皮貯備細(xì)胞可能對(duì)HPV感染特別特別敏感)。HPV感染上皮細(xì)胞后，可以呈游離狀態(tài)持續(xù)存在于染色體外，不引起任何病變，或引起良性病變和癌前病變，如尖銳濕疣或輕度不典型增生等。但癌變則與病毒DNA整合入宿主染色體密切相關(guān)。HPV的DNA鏈通常在E1或E2開(kāi)放讀碼框內(nèi)斷裂，使HPVDNA能夠整合入染色體脆弱區(qū)。E6和E7則具有促進(jìn)和維持整合狀態(tài)的功能。然而，病毒整合并非惡變絕對(duì)必要的。一些宮頸癌被發(fā)現(xiàn)只含有游離狀態(tài)的HPVDNA或含有游離和整合狀態(tài)的混合。此外，HPV的E6蛋白可通過(guò)作用于p53改變細(xì)胞生長(zhǎng)。高危型HPV的E6蛋白與p53結(jié)合導(dǎo)致p53失活，并促進(jìn)其在細(xì)胞內(nèi)的降解，野生型p53是一種核蛋白，負(fù)向調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長(zhǎng)和分化，p53的降解失活阻礙細(xì)胞對(duì)DNA損傷的反應(yīng)，由此導(dǎo)致遺傳性狀改變的累積，進(jìn)而產(chǎn)生惡變的基因型。而E7蛋白則含有與pRB的結(jié)合部位。Rb是重要的抑癌基因，直接參與細(xì)胞周期的調(diào)控。E7與Rb親和力很高，高危型HPV(如HPV16)的E7蛋白與pRB結(jié)合后導(dǎo)致Rb蛋白功能失活降解，改變了細(xì)胞生長(zhǎng)周期的調(diào)控機(jī)制，使細(xì)胞永生化和對(duì)惡性變的防御進(jìn)一步受到影響。
      婦女生殖道HPV的感染率遠(yuǎn)比宮頸率的發(fā)生率高，說(shuō)明宿主本身的易感性對(duì)HPV介導(dǎo)的病變發(fā)生和發(fā)展有影響。如宿主的主要組織相容復(fù)合體(MHC)的表達(dá)情況，以及p53基因多態(tài)性結(jié)構(gòu)的改變等，均與宮頸癌及其癌前期病變的發(fā)生有關(guān)。
      4．HPV的感染途徑
      肛門生殖器官的HPV感染通常是性接觸傳播的。丈夫陰莖HPV的存在可使妻子宮頸受染的危險(xiǎn)增加9倍。相同的HPV亞型可以在性伴侶中檢出。相反，處女通常是檢測(cè)不到HPV感染的。盡管多數(shù)HPV感染是亞臨床型的，但仍然可以傳染播散。直接皮膚接觸也被認(rèn)為是主要的傳播方式，盡管由精液、非性交途徑和污染物的傳播是很少見(jiàn)的。母親生殖道的HPV感染也可以傳播至她們的嬰兒的口腔中。
      HPV可能通過(guò)上皮結(jié)構(gòu)的微創(chuàng)進(jìn)入上皮基底細(xì)胞。目前，已經(jīng)在細(xì)胞膜上鑒定出一種HPV進(jìn)入的受體分子。
      5．子宮頸HPV感染的危險(xiǎn)因素
      (1)年齡可能是最重要的因素。30歲以后HPV感染率下降，這可能是由于對(duì)HPV的獲得性免疫，也可能是以往婦女較當(dāng)今婦女暴露于HPV的可能性較小，因?yàn)楝F(xiàn)在HPV感染明顯多見(jiàn)。
      (2)性行為的影響。特別是男性性伴侶的數(shù)量，以及男性性伴侶本身有多個(gè)性伴侶可增加HPV感染的危險(xiǎn)性。在僅有單一男性性伴侶的婦女中，17%~21%可以在宮頸或外陰檢測(cè)到HPV;而有五個(gè)以上性伴侶的婦女中，其HPV感染率高達(dá)69%~83%。第一次性生活的年齡也很重要，首次性交的年齡越小，HPV感染率越高。
      (3)不用避孕套或其他工具避孕，也導(dǎo)致HPV感染的危險(xiǎn)性增加。
      (4)免疫抑制狀態(tài)，如HIV感染后、腎移植或霍奇金病患者等。
      6．HPV介導(dǎo)的免疫反應(yīng)
      HPV通過(guò)其嗜表上皮細(xì)胞的特性而逃避免疫反應(yīng)的監(jiān)控。因此，HPV感染通常不產(chǎn)生強(qiáng)的免疫反應(yīng)。潛伏感染也不引起免疫反應(yīng)，因?yàn)闊o(wú)伴隨炎癥。HPV誘發(fā)的免疫反應(yīng)是型別特異性的，以細(xì)胞免疫為主，體液免疫僅占很小一部分。細(xì)胞免疫的重要性可以由以下的情況說(shuō)明：與免疫功能正常者相比，遺傳性免疫缺陷患者、醫(yī)源性免疫功能受損(如淋巴瘤治療后或腎移植患者)、或艾滋病患者等均有較高的HPV感染率。對(duì)HPV感染發(fā)生作用的是T輔助淋巴細(xì)胞，通過(guò)一些特異的細(xì)胞因子介導(dǎo)，如白介素-2(IL-2)、r干擾素(IFN-r)和腫瘤壞死因子(TNF-2)。很多HPV相關(guān)病變能夠自動(dòng)緩解，可能正是細(xì)胞免疫的結(jié)果。
      由B淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫是抗原抗體的反應(yīng)。L1和L2是HPV表面蛋白的構(gòu)象抗原，可誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生對(duì)HPV的中和抗體，也是預(yù)防性疫苗接種策略的關(guān)鍵。HPVE6和E7蛋白也可誘導(dǎo)產(chǎn)生抗體，但僅在宮頸癌患者發(fā)生，CIN患者未發(fā)現(xiàn)對(duì)E6/E7的抗原抗體反應(yīng)。HPV抗體僅在半數(shù)的浸潤(rùn)性宮頸癌患者中檢測(cè)到。但最近在哥倫比亞進(jìn)行的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，82%的宮頸浸潤(rùn)患者和56%的正常婦女(細(xì)胞學(xué)檢查正常及HPVDNA陰性)的血清抗HPV抗體陽(yáng)性，提示這種抗病毒樣顆粒抗體可以作為HPV當(dāng)前和既往感染的標(biāo)志。
      7．HPV感染的流行病學(xué)
      HPV引起的皮膚疣非常多見(jiàn)，尤其在學(xué)齡兒童。相反，肛門生殖器的HPV感染則主要見(jiàn)于青春期和年輕婦女。生殖器HPV感染雖然在兒童不常見(jiàn)，但可通過(guò)正常的接觸，如盆浴時(shí)被父母接種傳播。新生兒也可以被母親的宮頸HPV感染所影響。
      宮頸HPV感染是與年齡相關(guān)的，高峰年齡在15~25歲。文獻(xiàn)報(bào)道生育年齡的正常婦女(包括宮頸細(xì)胞學(xué)檢查無(wú)異常發(fā)現(xiàn))HPV感染率在5%~50%。國(guó)外一項(xiàng)對(duì)有性行為的大學(xué)生的研究發(fā)現(xiàn)，43%的正常宮頸組織HPVDNA陽(yáng)性。另一項(xiàng)研究對(duì)美國(guó)女大學(xué)生的調(diào)查也有類似的結(jié)果，即1/3的女大學(xué)生為HPV陽(yáng)性。
      大于30歲的婦女HPV感染下降。下降的原因可能是由于對(duì)已存在的病毒的免疫清除或抑制以及由于性伴侶相對(duì)固定，較少再感染新的病毒的緣故。單一性伴侶的婦女的HPV感染率也較低。據(jù)報(bào)道世界范圍內(nèi)，半數(shù)以上的性活躍的成年人在他們的一生中至少被一種生殖道HPV感染過(guò)。在美國(guó)，生殖道HPV感染是僅次于衣原體和滴蟲(chóng)感染的性傳播疾病。美國(guó)疾病控制和預(yù)防中心估計(jì)美國(guó)每年大約有750000生殖道HPV感染的新病例。絕經(jīng)后婦女HPV感染明顯下降。國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道正常宮頸HPV感染的陽(yáng)性率為11%~37%，且有明顯的年齡相關(guān)性，與國(guó)外文獻(xiàn)一致。
      宮頸HPV感染最常見(jiàn)的結(jié)局是沒(méi)有明顯的臨床表現(xiàn)，僅在短期內(nèi)可檢出DNA。因此，多數(shù)HPV感染是一過(guò)性，盡管部分表現(xiàn)為慢性感染。非致瘤性HPV的平均感染時(shí)間是8.2月，致瘤性HPV則長(zhǎng)達(dá)13.5個(gè)月。估計(jì)約3%感染HPV的婦女在她們的一生中會(huì)發(fā)展為宮頸癌，平均潛伏期(從有癥狀的原發(fā)感染到腫瘤發(fā)生)約為20~50年。
      8．HPV感染與婦科腫瘤的關(guān)系
      HPV感染包括潛伏感染(無(wú)臨床或組織學(xué)異常表現(xiàn))、亞臨床感染(無(wú)癥狀，但有細(xì)胞形態(tài)學(xué)改變)和臨床型感染(既有癥狀又有肉眼可見(jiàn)病灶)。
      多數(shù)HPV引起良性或非腫瘤性病變。與HPV有關(guān)的婦科腫瘤主要為宮頸癌及其癌前病變。為數(shù)不多的HPV研究也已涉及到卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、陰道癌和外陰癌。有報(bào)道卵巢癌組織中HPV16、18的檢出率分別為21%~46%和35.7%，且與卵巢癌的臨床分期和組織學(xué)類型無(wú)關(guān);而正常卵巢或卵巢良性腫瘤HPV16、18均呈陰性。子宮內(nèi)膜癌HPV16、18陽(yáng)性率可達(dá)6.2%~13%，而正常子宮內(nèi)膜均呈陰性。外陰基底細(xì)胞癌和濕疣樣癌HPV陽(yáng)性率可達(dá)83.3%，且以HPV16型為主，而外陰角化鱗癌HPV可呈陰性。宮頸浸潤(rùn)癌HPV檢出率報(bào)道不一，最高者可達(dá)100%，最低者也有50%。甚至在宮頸原位癌中也有87%陽(yáng)性率的報(bào)道。
      9．HPV檢測(cè)的意義
      由于HPV不能在體外細(xì)胞培養(yǎng)，故不能用簡(jiǎn)便的血清血檢測(cè)進(jìn)行HPV的診斷和分型。臨床上用于檢測(cè)HPV的方法包括免疫組化、原位雜交、斑點(diǎn)雜交、核酸印跡和PCR等，其中以PCR方法的敏感性最高，是目前應(yīng)用最多的方法，因其簡(jiǎn)便、高效和價(jià)廉。
      常規(guī)的宮頸細(xì)胞學(xué)檢查(Papsmear)可以得出以下的診斷結(jié)果：未明確診斷意義的不典型鱗狀細(xì)胞(ASCUS)或不典型腺細(xì)胞(AGUS)、低度宮頸上皮內(nèi)瘤變(CINI)和高度宮頸上皮內(nèi)瘤變(CINⅡ和CINⅢ)。臨床上遇到上述診斷時(shí)應(yīng)當(dāng)如何處理，正確的判斷往往是困難的。HPV的檢測(cè)則有利于指導(dǎo)進(jìn)一步的處理。由于高危型HPV感染與宮頸癌和CINⅡ/Ⅲ存在著因果關(guān)系，因此可以利用HPV檢測(cè)篩查ASCUS或CINI的婦女中的高危患者。雖然經(jīng)細(xì)胞學(xué)診斷的ASCUS或CINI患者中，僅5%~20%經(jīng)活檢證實(shí)為CIN，且CINI可以自然轉(zhuǎn)歸為正常上皮，但如果HPV檢測(cè)為高危型，則應(yīng)進(jìn)行進(jìn)一步的檢查治療，如陰道鏡檢查和活檢，必要時(shí)行陰道鏡下電環(huán)切等。在一項(xiàng)研究中，HPV陽(yáng)性的婦女在隨訪中診斷為CINI的可能性是初始HPV陰性婦女的3.8倍，發(fā)展為CINⅡ和CINⅢ的可能性是HPV陰性婦女的12.7倍。
      2001年9月，歐洲婦產(chǎn)科傳染病協(xié)會(huì)將HPV的檢測(cè)列為子宮頸癌的普查項(xiàng)目，與宮頸涂片結(jié)合、或作為宮頸涂片的替代項(xiàng)目進(jìn)行宮頸癌普查;并用于對(duì)宮頸涂片細(xì)胞學(xué)檢查結(jié)果為輕度異常的婦女的隨診及宮頸病灶治療后是否治愈的檢查。這個(gè)歐洲的重要醫(yī)學(xué)團(tuán)體已經(jīng)認(rèn)可HPV檢測(cè)對(duì)預(yù)防宮頸癌所起的重要作用。
      此外，HPV的檢測(cè)可能對(duì)宮頸癌的預(yù)后有預(yù)測(cè)作用。有研究指出HPVDNA檢測(cè)陰性的宮頸癌，其累計(jì)無(wú)瘤生存率為100%;HPVDNA陽(yáng)性者僅56%。HPV是否陽(yáng)性及其HPV類型還與宮頸癌盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)，HPV陽(yáng)性及HPV18型者更多見(jiàn)盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。
      10．HPV疫苗
      盡管HPV的測(cè)定、監(jiān)測(cè)及預(yù)防浸潤(rùn)性病變十分重要，但最終目標(biāo)是通過(guò)接種疫苗根除高危型HPV。
      (1)預(yù)防性疫苗：用于預(yù)防HPV感染。包括病毒外殼蛋白疫苗、合成多肽疫苗和核酸疫苗。研究表明，HPVL1具有自我裝配成病毒樣顆粒的特性，這種病毒樣顆粒能刺激機(jī)體產(chǎn)生中和抗體而預(yù)防HPV感染。外殼蛋白自我組裝的病毒樣顆粒有良好的抗原性和免疫源性，但沒(méi)有病毒DNA存在，不會(huì)在體內(nèi)引發(fā)感染和癌變等，且對(duì)熱穩(wěn)定，小劑量即可引起持久的免疫力，因此，表達(dá)L1結(jié)構(gòu)蛋白的病毒外殼蛋白疫苗是目前預(yù)防性疫苗中最有應(yīng)用前景者。而核酸疫苗可同時(shí)激活體液免疫和細(xì)胞免疫，可在一個(gè)質(zhì)粒上同時(shí)多個(gè)同型或異型的L1基因，成為高效、多價(jià)的HPV預(yù)防性疫苗。且由于抗原是質(zhì)粒，提純比蛋白簡(jiǎn)單易行。但核酸疫苗是“活”疫苗，其安全性值得關(guān)注。
      (2)治療性疫苗：用于抑制HPV引起的相關(guān)腫瘤。包括重組蛋白疫苗、多肽疫苗、嵌合疫苗和核酸疫苗。其基礎(chǔ)是用HPV的E6和E7蛋白激發(fā)機(jī)體抗腫瘤的細(xì)胞病毒性淋巴細(xì)胞反應(yīng)，通過(guò)細(xì)胞免疫消除已存在HPV感染和抑制與HPV相關(guān)癌前病變和癌的進(jìn)展。國(guó)外已開(kāi)始用于治療晚期宮頸癌病人，雖然都能在體內(nèi)產(chǎn)生抗疫苗的IgG抗體，部分病例還產(chǎn)生了HPV特異性的細(xì)胞毒性淋巴細(xì)胞反應(yīng)，但尚未達(dá)到理想的腫瘤縮小的效果。
      HPV是一種環(huán)狀雙鏈結(jié)構(gòu)的DNA病毒，由7800~7900堿基對(duì)組成，其基因結(jié)構(gòu)含有兩個(gè)開(kāi)放讀碼框(ORFs)和一個(gè)上游調(diào)節(jié)區(qū)(URR)，E6和E7被認(rèn)為是HPV的癌基因。到目前為止，已發(fā)現(xiàn)和鑒定出超過(guò)100種不同類型的HPV，有54種可以感染生殖道黏膜。不同型別的HPV感染可以導(dǎo)致不同的臨床病變。HPV16、18型可在大多數(shù)宮頸癌和陰道癌中檢測(cè)到，稱為高危型HPV。癌變則與病毒DNA整合入宿主染色體密切相關(guān)，與HPV有關(guān)的婦科腫瘤主要為宮頸癌及其癌前病變。為數(shù)不多的HPV研究也已涉及到卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、陰道癌和外陰癌。宮頸浸潤(rùn)癌HPV檢出率為50%~100%，宮頸原位癌中也有87%陽(yáng)性率的報(bào)道。HPV的檢測(cè)應(yīng)列為子宮頸癌的普查項(xiàng)目。治療HPV感染，目前仍無(wú)十分有效的方法，HPV疫苗可能會(huì)成為一種新的治療手段。
      對(duì)于你的情況，不必過(guò)分擔(dān)心得宮頸癌的幾率有多少，正規(guī)治療，定期復(fù)查相關(guān)檢查才是關(guān)鍵。
      滿意請(qǐng)采納^_^