血友?。╤emophilia)是一組遺傳性出血性疾病，包括血友病A(甲）、血友病B（乙）和因子XI缺乏癥（曾稱血友病丙）。血友病在先天性出血性疾病中最為常見。其中又以血友病甲最為多見，約占先天性出血性疾病的85％。一般認為血友病A、B和因子XI缺乏癥的發(fā)病率之比是16：3：1。其中血友病甲的患病率，在歐美國家約為5-10/10萬，在國內(nèi)一些地區(qū)統(tǒng)計約為(2.3-3.43)/10萬。（一）血友病A血友病A又稱抗血友病因子A(antihemophiliafactA)缺乏癥，或抗血友病球蛋白（AHG)缺乏癥。遺傳性、先天性因子Ⅷ缺乏癥。新近認為血友病甲是由于凝血因子Ⅷ(FⅧ)基因缺乏，致血漿中FⅧ含量不足或功能缺陷，從而引起凝血障礙而出血。血友病甲是典型的X染色體連鎖的隱性遺傳。其特點是男性發(fā)病，女性傳遞。此病早在2000年前被猶太人所注意，12世紀時在阿拉伯文中有血友病記載，19世紀時由于英國王室人員中出現(xiàn)了血友病甲，并波及了歐洲各王室，被稱為王室病。據(jù)美國最新調(diào)查顯示，血友病甲患病率在男性約1/(5000-10000)?？偘l(fā)病率約占存活男嬰的1/5000.本病出現(xiàn)程度與血漿FⅧ活性相關(guān)，重癥型（血漿因子Ⅷ水平<1%)、中癥型（1%-5%）、輕癥型（5%-25%）分別占美國血友病患者的43%、26%、31%.由于采用FⅧ替代治療的進展，使患者的生存期從20世紀的11.3年延長至60-70年?，F(xiàn)在美國已初步建立FⅧ基因突變的數(shù)據(jù)庫。[病因和發(fā)病機制]血友病甲發(fā)病的分子機制：可以是基因突變、缺失、插入異常片段、基因重排等。最新資料是：（1）FⅧ和其基因：FⅧ基因定位于Xq28,距端粒僅1.5Mb，約占X染色體全長的0.1%,由26個外顯子和25個內(nèi)含子組成。FⅧMRNA長9029bp，編號2351個氨基酸，分子量300KDa的蛋白質(zhì)。FⅧ生成的來源未完全了解，有報道稱在肝、外周血細胞及淋巴細胞均有FⅧ基因表達。（2）FⅧ內(nèi)含子22基因倒位：內(nèi)含子22基因重組是45%重癥血友病甲的發(fā)病機制。倒位產(chǎn)生的刪減蛋白極不穩(wěn)定，不能積累到一定水平，故患者的FⅧ水平測不出，呈重癥型，臨床出現(xiàn)重癥出血。此基因突變起源于患者外祖父生殖細胞減數(shù)分裂時，由于男性XY染色體大區(qū)帶的非均一性，減數(shù)分裂有利于基因重復(fù)序列的私自重組，女性則因為存在第二個X染色體，減數(shù)分裂時完全配對，從而不發(fā)生上述情況。但帶有這種基因倒位患者的母親是致病基因的攜帶者。（3）FⅧ基因的其它突變：FⅧ基因突變數(shù)據(jù)庫中基因突變的統(tǒng)計資料（至1999年5月止）顯示：<1>點突變309例，其中85%為錯意突變致單個氨基酸替代；15%為無意突變，產(chǎn)生早熟的終止密碼子；<2>mRNA剪接異常38例；<3>大片段（1-210Kb）基因缺失92例；<4>小片段（1-86bp)基因缺失77例；使框架移位。FⅧ表達丟失；<5>1bp-3.8Kb基因插入28例，致框架移位和臨床表現(xiàn)嚴重。（4）血友病A遺傳規(guī)律性：血友病甲是典型的性染色體（X染色體）隱性遺傳疾病，病變基因位于X染色體上，男性患者具有一條含突變基因的X染色體，無法正確控制Ⅷ：C（Ⅷ凝血活性）的合成，所產(chǎn)生的因子Ⅷ分子結(jié)構(gòu)異常或含量減少，臨床上出現(xiàn)出血癥狀。因為男性僅有一條X染色體，當其發(fā)生病變時，其致病基因不能被掩蓋，因此男性呈表現(xiàn)型。接受父親具有致病基因X染色體的女兒，同時從母親獲得一條正常的X染色體，隱性致病基因被掩蓋，臨床上常無癥狀，即稱為隱性攜帶者（carrier).血友病的遺傳規(guī)律可分為四種情況；<1>患病男性與正常女性所生男孩均為正常，而所生女孩均為攜帶者。<2>女性攜帶者與正常男性所生的男孩有50%機會為血友病患者，所生女孩則有50%機會成為致病基因攜帶者。<3>女性攜帶者和男性患者所生男孩有50%機會是血友病患者，所生女孩要么是致病基因攜帶者，要么就是血友病患者。<4>女性患者與男性患者所生男女均為患者。在血友病A判斷女性為攜帶者很重要，一般判斷女性為致病基因攜帶者的方法有三種：（1）肯定攜帶者：<1>血友病A患者的女兒；<2>生育二個以上血友病患者的母親；<3>生育一個血友病患者的母親，其家系中常有一個以上的血友病甲患者。（2）可能攜帶者：<1>某女性的母系成員中有血友病甲患者，而她自己所生的兒子中無血友病患者，或未生兒子；<2>血友病患者的姊妹和他們所生的女兒（即患者的外甥女）；<3>血友病甲患者的姨母和她們的女兒（即患者的姨表姐妹）。（3）血友病A患者中，有近1/3為散發(fā)病例，其母親系中無他人患者血友病A，但可檢測家系的基因情況，可發(fā)現(xiàn)攜帶者。血友病A是收由于患者血漿中缺乏凝血因子Ⅷ：C。因子Ⅷ：C是內(nèi)源性血系統(tǒng)中激發(fā)因子Ⅸ的輔因子。當Ⅷ：C缺乏時，不能與Ⅸa/鈣離子及磷脂組成復(fù)合物，以致凝血活酶形成發(fā)生障礙，凝血酶原不能轉(zhuǎn)變?yōu)槟?，纖維蛋白原也不能轉(zhuǎn)變纖維蛋白，導(dǎo)致凝血功能障礙而出血。新近發(fā)現(xiàn)有因子Ⅴ(FⅤ)和因子Ⅷ聯(lián)合缺乏的家系達100多個，在南歐和中東居多。并得知40年首次報道的FⅤ、FⅧ水平僅10%-15%的一家系，是由于ERIG-53蛋白的變異以致功能完全喪失。患者呈常染色體隱性遺傳。[臨床表現(xiàn)]血友病A以出血傾向為其主要表現(xiàn)，其特點是延遲、持久的、緩慢的滲血，急性大出血甚為少見。出血誘因常為輕度外傷，小手術(shù)（包括撥牙等）及注射等。手術(shù)后延遲性出血甚至可危及生命。自發(fā)性出血者約占1/3。一般認為Ⅷ：C有濃度越低，則出血越重。其中關(guān)節(jié)及深部肌肉出血于反復(fù)發(fā)生后可致肢體活動障礙甚至致殘，是目前常見的致殘原因之一。本病出血早可在出生后即時發(fā)生，遲可至成年后才發(fā)病。以皮膚、黏膜和肌肉出血為最常見，關(guān)節(jié)腔出血次之，內(nèi)臟出血少見，但發(fā)生后較為嚴重。（1）皮膚、黏膜出血：皮膚、黏膜是最常見的出血部位，其發(fā)生率在90%左右。多為輕度創(chuàng)傷后，出現(xiàn)持續(xù)不易制止的滲血。撥牙后出血較為常見，可為撥牙后立即出血，并可以延長至3-7天以上。有人認為，一個未經(jīng)預(yù)防性治療的患者，如撥牙后沒有發(fā)生持續(xù)出血現(xiàn)象，則血友病的可能性不大。（2）肌肉出血：肌肉發(fā)生出血，則可形成血腫，為血友病的特有癥狀之一。肌肉出血以下肢、前臂及臀部出血為多見。多與創(chuàng)傷或活動過久有關(guān)。深部肌肉出血多形成血腫，局部腫痛、活動受限制。且血腫周圍可形成假包膜，甚至成為血友病性假囊腫，進而造成鄰近組織的病理變化，局部血循環(huán)障礙和Volkmann孿縮（手或足的肌肉陳舊性血腫）等。（3）關(guān)節(jié)腔出血：是本病的突出癥狀之一。負重關(guān)節(jié)最為多見，其中膝關(guān)節(jié)出血最早見，其次為踝、肘、髖關(guān)節(jié)等。常發(fā)生在行走過久，運動、扭傷或創(chuàng)傷后。主要系是關(guān)節(jié)內(nèi)滑膜血管出血。關(guān)節(jié)出血可分為三期：<1>急性關(guān)節(jié)炎期：關(guān)節(jié)腔內(nèi)及關(guān)節(jié)周圍組織出血，引起急性無菌性炎癥，致關(guān)節(jié)局部腫脹、疼痛、發(fā)熱、發(fā)紅，影響關(guān)節(jié)功能。若及時治療，積血吸收，可不留后遺癥。<2>慢性關(guān)節(jié)炎期：若關(guān)節(jié)反復(fù)出血或積血吸收不完全，局部白細胞釋放的酶及血液中其它成分刺激關(guān)節(jié)組織，滑膜增厚，以致關(guān)節(jié)持續(xù)腫脹及功能障礙。慢性關(guān)節(jié)炎的發(fā)生取決于血友病甲的嚴重程度。有資料表明，在FⅧ水平>20%者，不論有無關(guān)節(jié)出血史，一般均不會發(fā)生血友病性關(guān)節(jié)炎，而FⅧ：c水平在6%-20%者，則有近1/3的患者發(fā)生慢性關(guān)節(jié)炎。其發(fā)生機制及不可逆性滑膜增生的機制不清楚。血友病性關(guān)節(jié)病晚期可呈變性關(guān)節(jié)病或類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎樣改變。關(guān)節(jié)腫脹畸形，呈球形狀突出，是由軟骨破壞、關(guān)節(jié)骨性增生所致關(guān)節(jié)活動嚴重受限，纖維化骨質(zhì)增生所致關(guān)節(jié)強直現(xiàn)象常見，而關(guān)節(jié)出血少見。<3>后期關(guān)節(jié)纖維化，強直、畸形，骨質(zhì)破壞，肌肉萎縮，關(guān)節(jié)功能障礙?？梢鹣デ?、外翻、腓骨呈半脫位狀，出現(xiàn)血友病特征性步伐。（4）內(nèi)臟出血：消化道出血有嘔血或黑便、黑糞，常與存在原發(fā)性病灶（如潰瘍等）有關(guān)。呼吸道出血為咯血，且可與肺結(jié)核、支氣管擴張并存。舌下血腫若向頸部發(fā)展可致呼吸困難。顱內(nèi)出血是血友病致死的重要原因之一。據(jù)一組10年觀察2500例血友病A患者，71例發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)出血，病死率為34%。存活者均遺留有精神呆滯、強制性紊亂或運動障礙。（5）血友病性囊腫和假瘤：血友病A患者大量肌肉出血可形成單一的肌肉囊腫。骨膜下出血則形成血友病性假瘤。血友病假瘤有兩種類型：<1>成人型，多見于盆骨或股骨近端；<2>幼兒型，多發(fā)生于肘、膝、骨關(guān)節(jié)遠端，預(yù)后較成人型為佳。對肌肉囊腫和假瘤均強調(diào)早期應(yīng)采取保守治療，包括補充因子Ⅷ和限制活動治療。若病情持續(xù)發(fā)展，則可在充分準備情況下，行外科治療以免發(fā)生破裂、竇道形成、神經(jīng)血管的破壞和鄰近部位骨折。禁止行抽液性穿刺。[實驗室檢查](1)血象：紅細胞、血紅蛋白、白細胞數(shù)和血小板數(shù)大致正常。出血過多可致紅細胞及血紅蛋白減少，白細胞數(shù)可增加。（2）出血、凝血象：出血時間多數(shù)正常，少數(shù)可輕度延長。凝血時間延長，凝血酶原消耗不良?；钚圆糠帜蠲笗r間（APTT）延長。凝血酶原時間（PT）正常，血塊回縮正常。FⅧ：c測定（一期法）定性檢測及因子Ⅷ：c定量測定，血友病A者均明顯降低。VWF：Ag測定可正常，F(xiàn)Ⅷ：c/VWF：Ag明顯降低。FⅧ：c測定是目前國內(nèi)血友病A患者臨床分為重型、中、輕、亞臨床型的主要依據(jù)。簡易凝血活酶生成時間（STGT），Biggs凝血活酶生成糾正試驗，因操作繁雜，且準確性有一定差異，目前僅在無法得到缺乏因子Ⅷ基質(zhì)血漿的情況下采用。（3）基因診斷：目前國內(nèi)外已逐漸開展血友病A的基因診斷。一般認為重型血友病A患者有必要篩選內(nèi)含子22基因倒位，但對輕、中型或任何可測到血漿FⅧ活性患者都可能除外DNA基因倒位，必要時可采用連鎖分析或直接DNA序列分析法。（4）產(chǎn)前診斷：可在妊娠第13-16周行羊水穿刺，確定胎兒性別，然后確定胎兒基因是否屬血友病的胎兒DNA。通過胎兒DNA基因型分析或胎兒血的遺傳表型分析可診斷胎兒血友病。[診斷與鑒別診斷]血友病甲診斷標準：1：臨床表現(xiàn)（1）男性患者，有或無家族史。有家族史者符合性聯(lián)隱性遺傳規(guī)律。女性純合子型可發(fā)生，極少見。（2）關(guān)節(jié)、肌肉、深部組織出血，可自發(fā)。一般有行走過久，活動用力過強，手術(shù)（包括拔牙等小手術(shù)）史。關(guān)節(jié)反復(fù)出血引起關(guān)節(jié)畸形，深部組織反復(fù)出血引起假腫瘤（血囊腫）。2：實驗室檢查（1）凝血時間（試管法）重型延長，中型可正常，輕型、亞臨床型正常。（2）活化部分凝血活酶時間（APTT），重型明顯延長，能被正常新鮮及吸附血漿糾正，輕型稍延長或正常，亞臨床型正常。（3）血小板計數(shù)、出血時間、血塊收縮正常。（4）凝血酶原時間（PT）正常。（5）因子Ⅷ促凝活性（FⅧ：c）減少或極少。（6）血管性血友病因子抗原（VWF：Ag）正常，Ⅷ：c/VWF：Ag明顯降低。3.嚴重程度分型<1>重型FⅧ：c（%）<1，臨床出血特點：關(guān)節(jié)、肌肉、深部組織出血，關(guān)節(jié)畸形，假腫瘤。<2>中型FⅧ：c（%）2-5臨床出血特點：可有關(guān)節(jié)、肌肉、深部組織出血，關(guān)節(jié)畸形但較輕。<3>輕型FⅧ：c（%）6-25臨床出血特點：關(guān)節(jié)、肌肉出血很少，無關(guān)節(jié)畸形。<4>亞臨床型FⅧ：c（%）26-45臨床出血特點：僅在嚴重創(chuàng)傷或手術(shù)后出血。4、排除因子Ⅷ抗體所致獲得性血友病A（獲得性因子Ⅷ缺乏癥）血友病A應(yīng)與血友病B和因子ⅩⅠ缺乏癥鑒別。雖然均有出血癥狀，但實驗室檢查各自有不同的表現(xiàn)，可以鑒別。本病應(yīng)與血管性血友?。╲WD）鑒別，血管性血友病的特點是出血時間延長，阿司匹林耐量試驗陽性，血小板對利托菌素（ristocetin）可聚集，血漿中因子FⅧ：c和因子Ⅷ：Ag的比值增高（或正常）。而血友病A除Ⅷ：c/Ⅷ：Ag比值降低外，其它以上檢查均正常，可與之鑒別。血友病A患者若發(fā)生腹腔內(nèi)出血有時會造成診斷上的困難。髂腰肌出血易診為闌尾炎；腹膜后血腫可易診為闌尾膿腫；腹腔內(nèi)出血易誤診為潰瘍穿孔、宮外孕破裂、腸梗阻等。應(yīng)加注意，進行CT及B型超聲波檢查有助于鑒別診斷。（二）血友病B血友病B又稱先天性因子Ⅸ缺乏癥，曾稱Christmas病。是一種遺傳性疾病，遺傳方式和出血表現(xiàn)與血友病A相似，其發(fā)病機制為缺乏因子Ⅸ。血友病B占血友病總數(shù)的20%-25%。出血的嚴重程度與血漿FⅨ活性密切相關(guān)。FⅨ基因位于Xq26-27.3，全長34Kb，有8個外顯子，翻譯成461個氨基酸的前體蛋白。人的FⅨ是單鏈糖蛋白，成熟的FⅨ由415個氨基酸組成，具有四個結(jié)構(gòu)域，包括1個γ羧基谷氨酸區(qū)（GLA），兩個類表皮生長因子（EGF1和EGF2）區(qū)，活化肽（AP）區(qū)和一個催化區(qū)，F(xiàn)Ⅸ、Ⅶ、Ⅹ、PC、PS都依賴轉(zhuǎn)錄后的γ羧化作用發(fā)揮其全部活性。FⅨ基因在肝胚表達，血漿FⅨ水平10Ug/ml，為FⅧ的100倍。據(jù)數(shù)據(jù)庫資料，其中許多變異是在啟動子區(qū)涉及FⅨ基因的調(diào)節(jié)異常。FⅨ合成依賴維生素K。FⅨ可被FⅨa激活；也可能被FⅨa和組織因子（TF）復(fù)合物激活。FⅨ基因克隆化，已成功地用質(zhì)?；虿《据d體將基因的CDNA導(dǎo)入培養(yǎng)細胞并獲得良好表達，F(xiàn)Ⅸ基因探針已應(yīng)用于產(chǎn)前診斷和攜帶者檢查，并發(fā)現(xiàn)多種血友病B突變體。[病因和發(fā)病機制]血友病B發(fā)病機制為基因突變、基因缺失、基因插入、點突變、交叉反應(yīng)物（CRM）和抗因子Ⅸ抗體出現(xiàn)等。血友病乙的遺傳方式與血友病A相同，為性連鎖隱性遺傳。男性患病，女性傳遞。但血友病B的傳遞者出血的發(fā)生率高于血友病A患者，血友病B的一般傳遞規(guī)律是：<1>血友病B患者的女兒均系攜帶者，具有46，XX特征；<2>患者的兒子都正常（46，XY）；<3>女性攜帶者的女兒有一半機會成為攜帶者；<4>女性攜帶者的兒子發(fā)生血友病的機會為50%；攜帶者FⅨ水平通常為50%，但<20%有出血癥狀可見到。1/3的血友病B系基因突變引起，與血友病A相似。DNA序列中出現(xiàn)CPC雙核苷酸等突變的發(fā)生率較高。[臨床表現(xiàn)]血友病B臨床上亦以創(chuàng)傷出血為特點，與血友病A的出血表現(xiàn)相似。[實驗室檢查]（1）血象：紅細胞、血紅蛋白，白細胞和血小板正常。（2）出、凝血象：出血時間、凝血酶原時間（APTT）和Biggs凝血活酶生成試驗（B-TCT）延長，可被正常血清糾正，不被硫酸鋇吸附血漿糾正。(3)因子測定：測定FⅨ活性，對測定診斷及臨床分型有重要意義。FⅨ含量<1%為重型血友病B，F(xiàn)Ⅸ水平1%-5%為中型患者，>5%為輕型患者。（4）基因診斷可檢出因子Ⅸ的基因缺失、點突破等異常。（5）攜帶者診斷血友病B致病基因攜帶者可通過因子Ⅸ活性和因子Ⅸ抗原測定檢出。（6）產(chǎn)前通過對孕第6-11周胎兒絨毛或羊水細胞DNA的限制片段長度多態(tài)性（RFLP）分析，確定胎兒是否攜帶血友病B基因。[診斷與鑒別診斷]血友病B（乙）國內(nèi)診斷標準：1.臨床表現(xiàn)同血友病A2.實驗室檢查（1）凝血時間、血小板計數(shù)、出血時間、血塊收縮時間及PT同血友病A（甲）。（2）APTT延長，能夠被正常血清糾正，但不被吸附血漿糾正，輕型可正常，亞臨床型也正常。（3）血漿因子Ⅸ：C測定減少或缺乏。鑒別診斷同血友病A。