摘要伊曲康唑是三唑類抗真菌藥，由于其主要代謝產(chǎn)物羥基伊曲康唑的重要抗真菌活性，而使其具有廣譜抗菌活性和良好的耐受性。伊曲康唑膠囊具有吸收和血漿濃度的不穩(wěn)定性和在感染局部的蓄積性，可用于治療無須持續(xù)高血藥濃度的淺表真菌感染，但卻限制了它在需要持續(xù)高血藥濃度的較嚴(yán)重系統(tǒng)性真菌感染中的應(yīng)用。而且?由于有些系統(tǒng)性真菌感染患者的基礎(chǔ)疾病和醫(yī)療干預(yù)的影響，使其對(duì)伊曲康唑膠囊的吸收度有所下降。而伊曲康唑口服液和靜脈注射液，是親脂性伊曲康唑和氫化丙基－β－環(huán)糊精化合物?以糖分子取代了環(huán)而形成外部親水內(nèi)部疏水的圓柱結(jié)構(gòu)，這種疏水空腔克服了脂類化合物溶解度低的缺點(diǎn)（圖１），使其吸收率和生物利用率得到明顯提高，療效增強(qiáng)，使之成為大范圍人群系統(tǒng)性真菌感染治療的理想藥物，尤其適用于高危患者，如兒童或重癥監(jiān)護(hù)患者。圖1環(huán)糊精的分子結(jié)構(gòu)伊曲康唑的藥理學(xué)特性圖２．伊曲康唑的活性機(jī)制：真菌麥角固醇在真菌中的生物合成圖示?強(qiáng)調(diào)伊曲康唑抑菌的步驟。Ｐ４５０即指細(xì)胞色素Ｐ４５０。伊曲康唑的廣譜抗菌活性與給藥方式無關(guān)，它是通過抑制真菌細(xì)胞膜的必需成分——麥角固醇的合成而抑制真菌生長的（圖２）。正常情況下?麥角固醇的前體羊毛甾醇在真菌細(xì)胞色素Ｐ４５０?ＣＹＰ?催化下，進(jìn)行１４α－去甲基代謝。伊曲康唑在基底結(jié)合部和真菌ＣＹＰ交互作用，阻斷其去甲基作用，使羊毛甾醇、１４α－甲基甾醇蓄積在細(xì)胞膜上。麥角固醇合成受損導(dǎo)致真菌細(xì)胞膜的通透性改變，致使其細(xì)胞膜上酶的活性和殼多糖合成受阻。分布：伊曲康唑是脂類物質(zhì)，具有親脂性，與血細(xì)胞和血漿蛋白（主要是白蛋白）結(jié)合率很高?僅有０．２％為游離型，在絕大部分體液（包括腦脊液和淚液）中的濃度很低，而在組織內(nèi)的濃度相當(dāng)可觀?占用明顯的容積分布?大約１１Ｌ／ｋｇ?，因此其蛋白結(jié)合濃度或組織結(jié)合濃度比游離藥物濃度對(duì)臨床更有意義。伊曲康唑可在腎、肝、骨骼、胃、脾和肌肉等組織內(nèi)大量濃縮蓄積，尤其是在易發(fā)生真菌感染的組織內(nèi)（如皮膚、指甲、肺和女性的陰道）容易蓄積，其廣泛的蛋白結(jié)合率保證了感染部位的濃度高于相應(yīng)的血漿濃度，并可持續(xù)數(shù)天。一旦組織和血漿之間伊曲康唑濃度達(dá)到平衡，便按照通常的半衰期?ｔ１／２?從組織中排除，因此采用短期小劑量伊曲康唑治療急性陰道念珠菌病非常有效。伊曲康唑在皮膚內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)比較獨(dú)特，其主要通過皮脂輸送?導(dǎo)致其皮膚內(nèi)濃度高于血漿內(nèi)５～１０倍，因此適于對(duì)皮膚真菌感染的治療，尤其是指（趾）甲的感染。治療開始不久就可在甲片和甲床遠(yuǎn)端檢測到伊曲康唑，并且其保留在甲中不循環(huán)回血?直至因指甲自然生長而使其濃度降低，故無須持續(xù)給藥。排除：伊曲康唑主要在肝臟代謝，通過不同途徑產(chǎn)生３０多種代謝產(chǎn)物。主要代謝產(chǎn)物羥基－伊曲康唑的血漿濃度比原化合物更高。由于其不經(jīng)腎臟代謝?故腎衰患者無須減少伊曲康唑的劑量和在腎透析后增加劑量。伊曲康唑排除為雙池?單次服藥后ｔ１／２大約是２０～２４小時(shí)，達(dá)穩(wěn)態(tài)后增至３０小時(shí)?此時(shí)其排泄已達(dá)飽和。伊曲康唑的絕大部分代謝產(chǎn)物通過膽汁和尿排除，但尿中未檢測到其原形，在糞便中僅檢測到３％～１８％的原形。藥物相互作用：作為真菌ＣＹＰ３Ａ同工酶的有效抑制劑?伊曲康唑也抑制人類的ＣＹＰ３Ａ，即使親和力低很多，但它仍可能改變許多通過該途徑代謝藥物的藥代動(dòng)力學(xué)。例如?給予移植患者伊曲康唑后，會(huì)使其常用的環(huán)孢菌素血漿濃度上升，故使用較小劑量藥物可獲得較大劑量的治療效果，并取得良好的經(jīng)濟(jì)效益。最近已有報(bào)道：吡咯抗真菌藥和用于ＨＩＶ治療的蛋白水解酶抑制劑之間有潛在的重要相互作用，使用時(shí)必須降低兩藥的劑量。伊曲康唑膠囊及適應(yīng)癥吸收：人體吸收伊曲康唑有賴于限速酶和溶解度，其對(duì)膠囊劑的吸收率完全能滿足抗淺表真菌感染的需要，但空腹服用的吸收率和臨床療效降低，而飯后迅速服用可提高溶解度，若同酸性飲料?例如可樂軟飲料?一起服用，可提高生物利用度，獲得理想的全身效果。對(duì)淺表真菌感染的沖擊療法：伊曲康唑優(yōu)先與角質(zhì)層組織結(jié)合?例如指甲、頭發(fā)和皮膚?，可成功治療淺表真菌感染，并且無須持續(xù)給藥。對(duì)趾甲真菌病，采用伊曲康唑膠囊?４００ｍｇ／ｄ，１周／月?沖擊療法，治療３個(gè)月后，臨床治愈率達(dá)８４％，患者耐受性和依從性好，費(fèi)用降低。伊曲康唑口服液及適應(yīng)癥吸收率和生物利用度：伊曲康唑與環(huán)糊精化合的口服液比膠囊生物利用度高。健康志愿者分別服用伊曲康唑膠囊２００ｍｇ和伊曲康唑口服液２００ｍｇ，０～９６小時(shí)的血漿藥物濃度－時(shí)間曲線下面積?ＡＵＣ?顯示?口服液生物利用度比膠囊高３７％，但最大血漿濃度?Ｃｍａｘ?、達(dá)Ｃｍａｘ的時(shí)間（ｔｍａｘ）及ｔ１／２均相似。空腹服用伊曲康唑口服液吸收良好，這尤其適用于危險(xiǎn)期患者?？崭箷r(shí)單次服用口服液后，伊曲康唑和羥基伊曲康唑的Ｃｍａｘ、０～２４小時(shí)ＡＵＣ顯著高于進(jìn)食時(shí)?ｔ１／２和ｔｍａｘ明顯縮短，生物利用度比進(jìn)食時(shí)高３０％。理想情況時(shí)?伊曲康唑口服液的生物利用度比膠囊大約高６０％?顯示口服液幾乎能被完全吸收。伊曲康唑口服液快速吸收可通過伊曲康唑－環(huán)糊精復(fù)合物非共價(jià)鍵的屬性來解釋，口服液在輸送到胃時(shí)沒有溶解過程，可快速經(jīng)胃吸收?通過首過效應(yīng)達(dá)到一過性飽和，促成其很高的血漿濃度。環(huán)糊精在胃腸的滲透活性會(huì)導(dǎo)致患者腹瀉或其他胃腸道癥狀。分布：單次服用口服液８小時(shí)后唾液中仍能檢測到伊曲康唑，說明其可在口腔黏膜局部持久存在，有治療局部感染的潛能。適用于治療包括念珠菌病在內(nèi)的口腔感染?并已證實(shí)對(duì)氟康唑耐藥的疾病有很好療效。重要適應(yīng)癥：ＨＩＶ感染患者ＡＩＤＳ患者使用伊曲康唑口服液，每次２００ｍｇ，每日２次，連續(xù)７天，其血藥濃度顯著高于膠囊劑?１３２６ｕｇ／Ｌ對(duì)７４１ｕｇ／Ｌ?Ｐ＜０．０５?；服用４天后其吸收率達(dá)到有效最小抑菌濃度，９天后達(dá)穩(wěn)態(tài)；其生物利用度不受胃酸影響?尤其適用于合并胃酸過少或胃酸缺乏的ＨＩＶ患者，其藥代動(dòng)力學(xué)不受ＨＩＶ感染階段的影響。伊曲康唑口服液非常適用于ＨＩＶ陽性口咽念珠菌感染患者，味道可能影響患者的順應(yīng)性。但通?；颊咧粓?bào)告有輕微和一過性胃腸道不良反應(yīng)（惡心、嘔吐、腹瀉和腹痛），這可能與環(huán)糊精的滲透作用有關(guān)。僅７．７％?６／７８例?因不良反應(yīng)放棄治療?其中２例（２．６％）被認(rèn)為與直接療法有關(guān)。骨髓移植患者移植前給予患者伊曲康唑口服液４００ｍｇ，每日１次，連續(xù)７天，可在移植前１天?即伊曲康唑治療６天后?，達(dá)到足夠的至少為２５０ｕｇ／Ｌ的９０％最小抑菌濃度（ＭＩＣ９０），在５４％的研究總體和移植１天后?即伊曲康唑治療８天后?７２％患者達(dá)到ＭＩＣ９０。移植后，在為期１天和８天的預(yù)防用藥中，伊曲康唑口服液可達(dá)到２５０ｕｇ／Ｌ的最小抑菌濃度?５ｍｇ／ｋｇ／天?。不良反應(yīng)為惡心、嘔吐和腹瀉，但很難區(qū)分是伊曲康唑還是伴隨的治療所致?；熁颊邔?duì)于接受標(biāo)準(zhǔn)誘導(dǎo)緩解治療的急性髓樣白細(xì)胞增多癥患者，伊曲康唑口服液的生物利用度不受影響，其劑量為５ｍｇ／ｋｇ／ｄ，８天后ＭＩＣ９０高于２５０ｕｇ／Ｌ。惡性血液病患者在中性粒細(xì)胞減少后，伊曲康唑的血漿濃度也足以預(yù)防其系統(tǒng)性真菌感染?；颊甙l(fā)生的不良反應(yīng)包括：貧血、胃腸道出血、腹瀉、發(fā)燒和嘔吐?但這些與其基礎(chǔ)疾病、化療或菌血癥有關(guān)，而不是伊曲康唑所致。兒科患者真菌感染是兒科的一個(gè)主要問題，尤其是需要接受化療的手術(shù)后或白血病及其他血液系統(tǒng)惡性腫瘤患兒。采用吡咯類抗真菌藥治療和預(yù)防、經(jīng)驗(yàn)治療真菌感染，可顯著提高高危患兒生存率。伊曲康唑口服液比膠囊更適合小兒科使用，即便患兒沒有黏膜炎并發(fā)癥，也對(duì)服用膠囊順應(yīng)性差，而且調(diào)整膠囊的服用劑量非常麻煩。在兒童抗真菌藥的藥代動(dòng)力學(xué)與成人不同，例如氟康唑的半衰期低于成人。免疫力抑制兒童服用伊曲康唑口服液５ｍｇ／ｋｇ／ｄ?產(chǎn)生的最高抑菌濃度為６３１μｇ／Ｌ、ＡＵＣ２４ｈ為８７７０μｇ／Ｌ／ｈ，１４天后這些數(shù)值低于健康者或免疫移植成人，而ｔ１／２卻與成人相似。６月至５歲的幼兒服用伊曲康唑口服液后，血漿濃度較低［最大抑菌濃度范圍是（５３４～５７１）ｕｇ／Ｌ］?但仍在有效范圍內(nèi)，１２歲以下兒童應(yīng)根據(jù)體重來增加伊曲康唑用量。兒童對(duì)于伊曲康唑口服液的耐受性普遍很好?絕大部分患有一過性胃腸道癥狀，除一例急性淋巴細(xì)胞性白血病患兒丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ＡＬＴ）增至臨界值外，沒有其他持續(xù)的、有臨床意義的實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)改變。伊曲康唑靜脈注射液及適應(yīng)癥靜脈注射型伊曲康唑是伊曲康唑和環(huán)糊精的復(fù)合物。生物利用度：給健康志愿者１小時(shí)靜脈輸入伊曲康唑注射液２００ｍｇ，每日２次，連續(xù)２天，足以使伊曲康唑濃度超過ＭＩＣ９０［（２５０～５００）ｕｇ／Ｌ］。從第３天開始，同樣劑量每日給藥１次，可維持血漿濃度在同樣的穩(wěn)態(tài)水平。侵入性肺曲霉病患者，９１％經(jīng)過２天（２００ｍｇ，每日２次）靜脈給藥后可達(dá)到血漿抑菌濃度。排除：伊曲康唑靜脈給藥后?環(huán)糊精迅速被腎小球?yàn)V過排除，體內(nèi)幾乎沒有蓄積。有腎功能損害或接受透析治療的患者不宜靜脈輸入高劑量伊曲康唑。藥代動(dòng)力學(xué)：不同劑型的伊曲康唑可用于治療真菌感染的不同階段，通常，最初需要伊曲康唑靜脈治療以迅速獲得較高的血漿濃度?隨后可服用伊曲康唑口服液或膠囊維持療效。重癥監(jiān)護(hù)病房?ＩＣＵ?患者和血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者靜脈輸入伊曲康唑達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度時(shí)間為４８ｈ以內(nèi)，ＨＩＶ感染患者在６０小時(shí)內(nèi)。重要適應(yīng)癥：ＨＩＶ感染患者給予ＨＩＶ感染患者靜脈輸入伊曲康唑：第１、２日，２００ｍｇ，每日２次；第３～７天，２００ｍｇ，每日１次，隨后改用膠囊：２００ｍｇ，每日２次，或２００ｍｇ，每日１次，連續(xù)２８天。結(jié)果顯示，對(duì)于大范圍系統(tǒng)性真菌感染療效好，患者耐受良好，很少有與伊曲康唑靜脈液明確相關(guān)的不良反應(yīng)，大約５％的病人有輕度惡心、腹瀉、腹痛、頭痛和皮疹。重癥監(jiān)護(hù)患者重癥監(jiān)護(hù)病房（ＩＣＵ）患者接受伊曲康唑靜脈注射液２００ｍｇ／次，第１、２日，每日４次，可達(dá)到目標(biāo)血漿濃度（＞２５０ｕｇ／Ｌ）；第３～７天，改為２００ｍｇ／ｄ；隨后連續(xù)２周服用伊曲康唑口服液２００ｍｇ，每日１～２次，在整個(gè)靜脈治療期間可維持目標(biāo)血漿濃度。某些病例可增加劑量為每日２次口服液?４００ｍｇ／ｄ??連用２周?然而每日１次?２００ｍｇ／ｄ?即可達(dá)到伊曲康唑的次優(yōu)血漿濃度。某些患者有胃腸道不良反應(yīng)。血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者靜脈輸入伊曲康唑７天，隨后服用伊曲康唑口服液２周，非常有效，且患者耐受良好。方法為：第１、２日，輸入伊曲康唑２００ｍｇ／ｈ，４次／ｄ，第３～７天，輸入２００ｍｇ／ｈ，１次／ｄ。在靜脈治療階段，伊曲康唑和羥基伊曲康唑的血漿濃度分別在４８ｈ和９６ｈ內(nèi)達(dá)穩(wěn)態(tài)?然后患者服用伊曲康唑口服液２周?２００ｍｇ，每日２次，或２００ｍｇ，每日１次。ＩＣＵ患者每日僅服用口服液?４００ｍｇ／ｄ?２次維持。絕大部分患者的不良反應(yīng)，除胃腸道病癥外，其他都與伊曲康唑無關(guān)。結(jié)論患者對(duì)三種劑型的伊曲康唑都能很好地耐受，并未受環(huán)糊精加重不良反應(yīng)的影響?？诜汉挽o脈注射液提高了伊曲康唑的生物利用度，確保其達(dá)到目標(biāo)血漿濃度。同時(shí)伊曲康唑給藥方式靈活，不同的劑型可以適應(yīng)不同患者對(duì)不同服藥劑量的需求，尤其有益于高?；颊?。